肿瘤的生物学治疗1

        肿瘤生物治疗南京军区总医院肿瘤内科于正洪

一、概述

肿瘤的生物治疗主要是通过调动宿主的天然防卫机制或给予机体某些生物物质来取得抗肿瘤的效应。随着现代分子生物学和生物工程技术等学科的飞速发展，使得临床上大规模应用生物反应调节剂成为可能;同时，对抗肿瘤防御机制的逐步深入理解,生物治疗日趋重要，临床应用日益增加，已成为治疗肿瘤的第四模式（手段）。

时至今日，生物治疗的概念早已经超过了当年的范畴，其中基因治疗这一领域正日益显出其重要性。肿瘤的基因治疗，目前经FDA批准临床试验的大多数都是通过调动和调节机体免疫功能来实现的，因此也是生物治疗的重要组成部分。生物治疗和基因治疗虽然仍是处于发展的婴儿期，但已有很多典型的病例及其反映出来的理论探索的成功性足以激发人们将这一疗法继续向前推进。

生物治疗是通过调整机体免疫和肿瘤之间的平衡来实现治疗肿瘤的目的，这一点与手术、放疗和化疗等传统手段均明显不同。肿瘤的治疗一般可以分为两个阶段：第一阶段是减瘤，通过手术、放疗或化疗对荷瘤机体进行最大程度的消除肿瘤细胞；第二阶段是维持，采用某种方法保证肿瘤不再复发。肿瘤治疗的这两个阶段都十分重要，传统的治疗手段在第一阶段的治疗中发挥主要作用，但在第二阶段的治疗中往往效果不好，而生物治疗则非常适合第二阶段的治疗。

生物治疗是传统治疗肿瘤手段的重要补充，目前还不能取代传统治疗手段的作用。但是，随着医学技术的进步和发展，生物治疗手段的地位和重要性正逐步提高，在肿瘤的治疗中发挥的作用也正越来越大。二十一世纪的肿瘤治疗，抗癌药物的发展将从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性药物的调节。其中生物治疗和基因治疗将起到极其重要的作用。

 

二、 生物反应调节剂的概念

 

生物反应调节剂(Biological Response Modifiers, BRMs) 的概念涉及范围较广。既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段。虽然作用机制多种多样，但不外乎两大方面，即通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤进行杀伤或抑制的目的。

（一）、定义

Mitchell曾对BRMs有过很具体的定义。一种物质只要具备以下条件之一的就可称为BRMs:

1. 直接增强宿主抗肿瘤的反应。经免疫刺激来增加效应细胞的数量或活性，或增加可溶性中介物的生产，如淋巴因子或单核因子等。

2. 通过减少抑制性机制而间接增强了宿主对肿瘤的免疫反应。

3. 增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力，如通过增加骨髓的白细胞前体来提高化疗病人的耐受力。

4. 改变肿瘤细胞细胞膜的特点以增强它们的免疫原性，改变转移方式或使瘤细胞对免疫杀伤机制或细胞毒药物更敏感

5. 预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟。Mihich的定义就更加广泛了：一种物质或方法(Approaches)，能通过调整宿主对肿瘤的反应使二者之间的相互作用朝向有利于治疗肿瘤的方向发展，均可叫BRMs。根据这个定义，除某些药物、细胞因子外，凡是借助于生物学技术的一些新的方法和手段如某些基因治疗等均可列入这个范畴。事实上，这也是当前发展最快、最富有挑战性的一个领域。

（二）、生物反应调节剂的种类

    根据BRMs的定义，从目前的研究资料来看，BRMs有下列种类：

1、    天然或基因重组细胞因子：包括白细胞介素(Interleukin)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)和集落刺激因子(CSF)等;

2、    抗肿瘤的各类体细胞和辅助性的造血干细胞：如LAK细胞、TIL细胞、TAK细胞；骨髓干细胞、外周血和脐带血干细胞等;

3、    抗体：包括各类抗肿瘤单克隆抗体、抗细胞表面标记抗体等;

4、    基因治疗;

5、    肿瘤疫苗;

6、    抗肿瘤血管生成类;

7、    细胞分化诱导剂;

8、    酶制剂及酶抑制剂;

9、    某些菌类及其有效成份：如卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌(CP)、链球菌(OK432,力尔凡)和胞壁佳等;

10、植物药包括中药的有效成份：如云芝多糖、黄芪多糖、刺五加多糖、扶正女贞素LL-E、枸杞多糖、淫羊霍多糖、商陆多糖、人参花总皂苷、香菇多糖、冬虫夏草等；

11、有机酸及小分子合成剂：如左旋咪唑 (Levamisole)；

12、其他。

各类BRMs在抗肿瘤作用中虽然机制有所不同，但不是孤立行动的。它们相互间有一定的关系和影响，形成了BRMs的作用网络。它们与免疫系统、内分泌系统及神经系统等相互影响与协调，共同维持生命机制的稳定与平衡。这就是生命机制的稳态论(Homeostasis)。自美国学者Oldham1984年提出了生物调节(BRM)理论后，十六年来这一领域发展极快，几乎BRMs的所有方面都有不同程度的进展。有学者预言21世纪的肿瘤治疗将从细胞毒性药物转向细胞稳定药物（生物治疗）。细胞因子是近年肿瘤治疗研究中最活跃的一个领域，是应用最广泛、疗效最明确的一类BRMs。