肿瘤的病因2

二. 生物性致癌因素
       生物性致癌因素包括病毒、霉菌、寄生虫等。其中以病毒与人体肿瘤的关系最为重要，研究也最深入。南京军区总医院肿瘤内科于正洪
 （一）肿瘤病毒
      对肿瘤发生与病毒关系的认识，已经有相当长的历史。早在20世纪初就观察到了鸡白血病与病毒的关系；30年代发现了病毒与兔乳头状瘤、蛙肾腺癌、小鼠乳腺肿瘤有关；50年代初又发现小鼠白血病与病毒有关。70年代在肿瘤病毒中发现了逆转录酶（reversetranscriptase，RT），阐明了肿瘤病毒RNA经这种酶的逆转录作用转变为病毒DNA的过程，确定了动物白血病、淋巴瘤、人T细胞白血病的发生与病毒病因的关系。80年代以来，随着肿瘤病毒中癌基因（viral oncogene，V－one）的发现，更使肿瘤病毒学和癌变机制的研究在分子水平上得到了迅速的发展。
     按照病毒所含核酸的不同，可以分为DNA病毒和RNA病毒两大类。与人类肿瘤发生关系密切的四个病毒家族分属这两大类：引起人T细胞淋巴瘤的病毒（HTLV－I）属于逆病毒家族，是一种 RNA病毒；人乙型肝炎病毒（HBV）属于嗜肝 DNA病毒家族；人乳头瘤病毒（HPV）属于乳头瘤病毒家族；爱泼斯坦一巴尔病毒（Epstein－Barsvirus，EBV）属于他疹病毒。这后三个病毒家族都是DNA病毒。
   1.逆转录病毒与人类T细胞白血病、爱滋病
       逆转录病毒（retroviru）是一种RNA病毒，因具有逆转录酶而得名，可以广泛诱发多种动物的淋巴瘤、白血病、肉瘤等。80年代以来，发现引起人类T一淋巴细胞白血病的人T一淋巴细胞白血病病毒tHTLV）、成人 T细胞白血病病毒（ATLV）和爱滋病病毒（HIV）等病毒都属于逆转录病毒。成熟的RNA病毒在电镜下呈圆心或类圆形。按其超微结构特点分为A、B、C、D四型。引起爱滋病的病毒即属于D型。
    RNA病毒感染细胞时，先与细胞膜上的受体结合而进入细胞质，通过逆转录酶的作用，在宿主细胞内转录病毒RNA，产生互补的DNA（c－DNA），将此DNA转送到宿主细胞的核内，共整合到细胞DNA的基因组内，通过细胞的酶的作用，转录产生病毒性的mRNA，并被转运到胞浆核糖体上，产生病毒的酶和结构蛋白，再经过装配和包装病毒基因组的RNA，即繁殖形成新的病毒，从宿主细胞的胞质膜上通过出芽方式形成新的完整成熟的病毒颗粒，释放到细胞外，而被感染的宿主细胞常常可以继续存活。
   RNA病毒感染机体后，若病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中，成为细胞的组成部分，并通过性细胞由亲代垂直传递到子代细胞，这种肿瘤病毒称为内源性的肿瘤病毒，一般情况下受到正常细胞的调节控制，病毒处于静止状态，但受到化学致癌物、射线辐射等因素的作用后，可能被激活病毒表达而在体内诱发肿瘤。另一些RNA病毒可以横向或水平传播，称为外源性病毒，它们按照作用特点和发展过程等的不同，又分为急性和慢性RNA病毒。
      1977年日本学者最早报道了成人T细胞白血病（adult T－cell leukemia，ATL。），后来美国学者又在人章样霉菌病（mycosis fungoides）和皮肤 T细胞白血病（Sezary综合征）病人的血液和淋巴结标本建立了细胞系，从这些细胞中分离到了逆转录酶阳性、能出芽生长的 C型 RNA病毒，命名为人 T细胞白血病病毒（ human T cell leukemia virus，HTLV）。HTLV和ATLV的核着酸序列相似，两者在血清学上也有交叉反应。现已知道HTLV家族包括 I～ V五个亚型。血清免疫流行病学测定的结果表明，世界不同地区ATL病人中HTLV－I病毒抗体的阳性率相差甚为悬殊，美洲加勒比地区高达100％，日本为87％，而我国曾毅院士等测定1万余例血清的结果，认为我国大陆正常人的HTLV－I抗体为阴性，与ATL发生的关系不大。HTLV－1病毒的传播途径可能与哺乳、输血和性行为有关。
     爱滋病（AIDS）即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome），是当今世界危害最严重的一种性传播疾病，我国和许多国家的感染人数和发病人数还都在继续增加。爱滋病可以引起严重的感染致死，也容易引起恶性肿瘤的发生，尤其是引起卡波济氏肉瘤（kaposi，s sarcoma ）B细胞淋巴瘤、口腔和肛门附近的鳞癌等肿瘤。据报道，卡波济氏肉瘤在正常人群中的发生率仅0．002％，而爱滋病病人中高达1／3。AIDS病毒是法国学者（1983）和美国学者（1984）发现的，1986年由国际病毒命名委员会统一称为human immunodeficiency virus（HIV）。爱滋病病毒是 D型病毒颗粒，含逆转录酶，所以也属于 RNA肿瘤病毒。HIV通过与细胞表面的特异受体结合感染细胞。病毒在细胞内大量繁殖，使宿主细胞发生融合形成融合细胞即多核巨细胞，并释放大量病毒，宿主细胞死亡，导致机体又淋巴细胞大量减少和耗竭，从而使宿主的细胞免疫功能发生严重障碍而死亡。
   2.乙型肝炎病毒与乙型肝炎
     人类乙型肝炎病毒感染与原发性肝癌（PLC）的发生可能有密切关系。我国的一组500例肝癌尸检材料中，合并肝硬变的有423例（84.6％），在肝硬变的病例中肝癌的发现率达55．9％，肝癌外肝组织的HBsAg阳性率为80．2％，在757例肝硬变中HBsAg阳性率为76. 6％，其中伴肝癌者为83．7％，不伴肝癌者为67． 7％，揭示乙型肝炎是我国肝硬变的重要病因之一，肝癌发生与HBV感染有密切关系。江苏启东肝癌高发区进行的研究表明，乙型肝炎、肝硬化者发生原发性肝癌的机会比对照组高9～10倍。广西高发区隆安县调查发现，肝癌病人的HBSAg阳性率＞肝癌病人户成员＞对照户成员＞一般人群。国外的流行病学研究资料亦表明，非洲和东南亚地区乙型肝炎病毒感染率高，原发性肝癌的发病率亦高。这些资料都提示乙型肝炎病毒与这些地区原发性肝癌之间的密切关系。
    动物实验的结果也支持这一结论。美国用土拨鼠肝炎病毒（WHV）感染新生上拨鼠诱发肝癌成功。我国江苏启东材料中发现麻鸭易患肝癌，并观察到鸭血清中有病毒样颗粒，鸭血清和肝癌组织中HBV DNA阳性，癌组织切片显示有HBV的表面抗原，细胞内有病毒DNA整合。用 HBV感染树谕（tree shrews）诱发肝癌获得成功。这些都支持HBV与人类肝癌发生的密切关系。
     近年来分子生物学研究进一步提供了重要的支持。人肝癌细胞DNA中发现有HBV病毒的碱基序列。体外培养的人肝癌细胞中，见到HBV病毒DNA整合到细胞DNA中。在12例人原发性肝癌组织中HBV、DNA的检出率达91．5％，癌旁组织中为75％。HBV、DNA整合到细胞 DNA中，能使细胞 DNA发生缺失、插入、转位、突变或易位等改变。DNA转染、分子杂交和基因测定技术的一些研究结果亦支持肝炎病毒感染与原发性肝癌的发生有关。近年来国内外学者还发现HBV基因组内的X基因及其表达产物HBXAg在肝癌发生中起重要作用。HBV感染可通过其X基因及其产物HBXAg影响细胞内的基因，并调控而参与肝癌的发病过程。
     尽管已经取得了上述重要进展，但HBV感染与肝癌发生之间的关系仍有一些问题有待阐明。从目前的资料看来，我国原发性肝癌的高发现象，可能受到HBV感染、黄曲霉毒素污染、水污染和硒缺乏等多方面因素的综合影响。
   3. 乳头瘤病毒与人宫颈癌
    人乳头瘤病毒（human paPillomavirus，HPV）有 50余种亚型，与生殖道肿瘤的发生有密切关系，并与口腔、咽、喉、气管等处的乳头状瘤和皮肤的疣等良性病变有关，其中与宫颈癌发生的关系最引人关注。
    早年人们曾着重研究过单纯疤疹巨型病毒（HSV－2）与人宫颈癌的关系，1966年Naib等首先发现女性生殖道疤疹病毒感染者的宫颈间变和宫颈癌的发病率高于一般病人，继之人们发现世界一些地区和民族的宫颈癌病人具有较高的HSV－2特异性抗原（AG4）的抗体。HSV－2可以诱发小鼠宫颈癌和阴道癌。HSV－2诱发小鼠宫颈癌成功，并从宫颈癌细胞中检出HSV－2病毒颗粒及其抗原。人宫颈癌组织中可检测到HSV－2病毒的相关序列，这些都说明HSV－2可能与宫颈癌的发生有关。近年来人们注意到，HpV50余种亚型中，与人类生殖道肿瘤关系最密切的是HPV－－16、18、6等亚型。据报道，HPV不能感染动物，但克隆的 HPV DNA片段可转化NIH／3T。细胞或鼠成纤维细胞，HPV DNA序列存在于宫颈癌细胞中。我国北京、湖北、新疆三个地区的一组材料中，宫颈癌 HPV－16 DNA相关序列的阳性率为57％，宫颈炎中的阳性率为20．8％，而正常对照为阴性，病毒DNA序列
    已经整合到宿主细胞的基因组中。在一组人宫颈组织材料中，在宫颈单纯湿疣、间变伴湿疣和癌伴湿疣中均检出HPV抗原，提示HPV感染与宫颈癌的发生有很密切的关系。在宫颈癌高发区山西省襄垣县，发现患者的HPV感染率为40．2％，CINI级病变、原位癌和宫颈浸润癌中的 HPV－ 16感染率递增。林玉纯还在江西省宫颈癌高发区发现了两株HPV新的亚型，命名为 CHPVX－1和 CHPV－ 16。有材料表明江苏省宫颈癌的发病与CH－pVX－1型、HPV16型及31型等感染关系密切。宫颈癌的发生与原癌基因C－Ha－ras和C－myc的变异和突变有关。有报告称 C－myc的激活可能与 HPV－16的致癌作用有协同作用。上述资料都提示了HPV病毒感染与宫颈癌发生之间可能存在的关系。一般认为HPV－ 16和 HPV－18亚型是宫颈癌发生的高危险因子。分子杂交和免疫组化技术检测宫颈慢性炎、不典型增生和宫颈癌组织中的人疤疹病毒 HSV－2和人乳头瘤病毒 HPV16、18、HPV11的阳性率，发现部分病例既能测到 HPV DNA，又能测到 HSV－2抗原，提示宫颈癌的病毒病因可能是多因素的HSV-2与HPV在宫颈癌的发生过程中或许起协同作用。宫颈组织感染 HPV后可能呈一个从轻度增生～重度不典型增生～原位癌～浸润癌的一个连续发展的过程。有人估计从确诊HPV感染开始，平均经过3～5年有可能发展为原位癌。
    宫颈癌的发生可能是多种因素的作用和多阶段过程，HPV感染只是重要因素之一，不少问题仍有待阐明。
    4.EB病毒与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌
     EB病毒（Epstein－Barrvirus，EBV）是一种疤疹病毒，与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。
     Burkitt淋巴瘤在中非东部和新几内亚等地是一种地方病，因50年代Bllrki位在非洲 发现儿童中流行的一种主要侵犯颌部的疾病而得名。此病的发生还与当地特有的流行性慢性疟疾呈流行病学相关。据世界卫生组织对4万余名的乌干达儿童前瞻性血清流行病学研究，大多数儿童在3～5岁时感染了EB病毒，共产生了病毒衣壳抗原（VCA）的抗体。据认为，①儿童早期已经感染了EBV；②机体接触疟原虫等抗原可能刺激B淋巴细胞的增值：⑤Bllrkitt淋巴瘤细胞的染色体改变和基因改变导致 B淋巴细胞恶变。
      虽然许多资料提示EBV与Burkitt淋巴瘤的发生密切相关，但仍有不少问题需要阐明。例如北美EBV感染的儿童中，Burkitt淋巴瘤的发生率大约只相当于非洲流行地区EBV感染儿童中发生率的10% ，提示除EBV感染外，很可能这些儿童所处环境的差异也对Burkitt淋巴瘤的发生有重要影响。
    EB病毒与鼻咽癌的发生可能有密切关系。鼻咽癌组织活检标本中未能检出EBV，但在探鼠中传代可发现完整的EBV颗粒，在产生病毒的细胞中可测到EBV的mRNA。鼻咽癌组织中与 EBV DNA杂交的阳性率达 91％，而对照组仅 18．5％。 EBV可能首先感染上皮细胞特别是柱状上皮细胞，并整合到细胞的DNA中，诱导宿主细胞增殖和永生化，甚至转化并发展成鼻咽癌。有实验提示 EBV基因组中存在有转化基因。在鼻咽癌发生过程中发生一系列复杂的基因改变，鼻咽癌的转化中可能涉及多个癌基因的作用。
   鼻咽癌在我国广东、广西等地和东南亚等地的发生率很高。曾毅等研究发现，鼻咽癌病人的EB病毒IgG／EA和lgA／VCA抗体阳性率高达96％和用81.5％，可用于鼻咽癌的血清学诊断标记。据梧州地区的调查研究，显示鼻咽癌发病前5～7年发现EB病毒的IgA／VCA抗体，可作为此癌的早期诊断指标之一。 IgA／VCA抗体检测还可用以提示鼻咽癌的复发和转移。也有学者称EBV的lgA／MA和IgG／MA抗体滴度升高，放疗后下降，复发或转移时又上升，可作为诊断复发和预后的血清学指标。
    许多研究虽已说明EBV在鼻咽癌发生中的作用，但不是唯一的。因为世界各地都有EBV的感染人群，而鼻咽癌的发病却有明显的地区差别。结合其他关于化学致癌物研究等结果，提示机体遗传因素在鼻咽癌发生机制中亦起着重要的作用。
      总的来说，化学致癌物是改变细胞原有的遗传信息，而病毒则将新的信息导入细胞而诱发肿瘤，通过病毒基因表达在某一时间起致癌作用的。肿瘤细胞保持着全部或部分病毒基因组，即使有关的病毒基因组没有得到表达，病毒DNA也仍然保存着。病毒致癌的机制复杂，如 HTLV－I和 EBV等病毒感染后，起到致癌启动作用的病毒基因在症状明显的肿瘤细胞中已不再表达；而HPV则正好相反，常常只有那些起致癌作用的病毒基因在肿瘤细胞里得到表达。
   （二）霉菌与肿瘤发生
     霉菌的种类很多。与肿瘤发生关系比较明确的有黄曲霉菌（aspergillus flavus），它产生的黄曲霉毒素（aflatoxin）是一类杂环化合物，包括B1、B2、G1；、G2。、M1；等许多种，其中的黄曲霉毒素凡是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌。据估计对大鼠诱发肝癌的强度比奶油黄高900倍，比二甲基亚硝胺高75倍。黄曲霉菌非常容易在湿热的环境中生长，一些非洲国家和我国南方一些地区气候湿热，粮食、花生、玉米等农产品和保管不善极易发生霉变，食用这种被黄曲霉菌污染的粮食或食物，可能与一些非洲、亚洲国家肝癌的高发病率有关。我国在一项研究中，分析了全国29省市552个县的气象资料和22个省市2万余份粮油食品样品黄曲霉毒素B1的结果表明，黄曲霉毒素B1是肝癌的主要致癌因素之一，气候是形成我国肝癌分布地区差异的重要环境条件。合理有效地保管粮食和食品，防止霉变，或对被污染较轻的食品去除霉菌毒素，又不影响食物的营养质量，对防止肝癌发生有积极意义，而且有重要的社会经济意义。
    黄曲霉毒素诱发人体肝癌的致癌作用不是孤立的、单G 的影响，往往还与乙型肝炎病毒感染、过量饮酒、某些微量元素缺乏等其他环境致癌因素的影响有关，黄曲霉毒素与HBV感染对于肝癌发生可能有协同作用。
    我国学者在食管癌研究工作中，注意到某些真菌感染通过局部刺激有可能引起食管的炎症、上皮增生、化生以至癌变。夏求洁等在河南林县等地收集的一组155例食管活检、30例早期食管瘤和责门癌标本中，霉菌阳性的在不同程度增生上皮中为30％、早期癌中为15％、早期癌旁组织中为50％，认为林县居民中的霉菌性食管炎可能是食管癌前病变之一，推测具有致癌潜力的霉菌在食管上皮内的长期持续侵犯可能在局部促进或引起食管癌。她们还认为念珠菌感染和真菌毒素在食管癌综合病因及多阶段癌变过程中可能有一定的作用，食管上皮内的霉菌有可能在局部促进亚硝胺或其他致癌物的内合成。从高发区居民食用的酸菜中，曾分离出白地霉（geotrichum candidum Link），在培养的霉菌中加入硝酸盐和二乙胺或甲基苯胺，数天后可形成相应的亚硝胺。从林县发霉食物中曾分离出串珠镰刀菌（fusarium moniliforme sheldon），将其接种于玉米饼上并加入小量的亚硝酸盐，发现能形成多种亚硝胺，其中新发现的N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亚硝胺（MAMBNA）处理正常人胚肺成纤维细胞，引起恶性转化，可诱发小鼠和大鼠的前胃鳞癌和肝癌。从接种串珠镰刀菌培养物中还提取出一种致突变物镰刀菌素 C（fusarin C），灌喂小鼠和大鼠均能诱发食管癌和前胃癌。这些资料提示亚硝胺与食管癌发生可能有密切关系，也提示霉菌感染可能对食管癌的发生有重要影响，但其确切关系及其致癌原理，仍有待深入研究。    
  （三）、寄生虫与人体肿瘤
    人体内寄生虫的种类甚多，流行亦广，寄生虫感染是否可能诱发肿瘤，曾经引起许多人的注意。研究较多的有埃及血吸虫（schistosoma haematobium）与埃及的人膀胱瘤的关系、中华分枝单吸虫（clonorchis sinensis）感染与胆管型肝癌的关系以及日本血吸虫（schistosoma japonicum）感染与大肠癌的关系。多年来国内外虽然发表了不少研究报道，但迄今未能明确它们之间的因果关系，目前大多数人倾向于认为寄生虫感染不是重要的致癌因素。    
  三. 物理致癌物

 电离辐射可以引起人体各部位发生肿瘤，但据估计在所有肿瘤的总病例数中只占2%～3％左右。文献中记载300多年前捷克斯洛伐克的约希姆斯托（Joachimstal）和德国的施内伯克（Schneeberg）两地矿工的肺癌是由于矿石中所含的放射性沥青铀所致，矿井中的放射性氛可引起肺癌；日本原子弹爆炸后引起白血病的发病率增高，这些都是著名的例子。按辐射源来区分，来自自然界的辐射线，来自宇宙线、土壤或建筑材料，人为的辐射线主要来自医用射线诊断。
     辐射致癌的机制可能有：致染色体或基因的突变；致基因表达改变；放射线激活潜伏的致癌病毒。器官敏感性、性别、年龄、吸烟等因素对辐射致癌都有一定的影响。放射线较常引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。
    放射线虽可致癌，但在接受较大放射剂量治疗的患者中，致癌的危险性也仅稍有增加而且。接触过放射线的成年人，发生实体性肿瘤的危险多在病人的晚年，与发生自发性肿瘤的年龄也差不多。在实际工作中，确定某一病例的肿瘤系射线辐射所致还是自发发生的，往往十分困难，需要结合多种因素进行全面细致的评价。在世界范围内，对于日本原子弹爆炸幸存者、核电站事故受害者、放射治疗的病人、长期从事放射工作或接触放射性物质的工作人员等群体进行长期细致的观察追踪，对于阐明辐射致癌的机制和实际危害，都具有重要的理论和实际意义，受到人们的高度重视。
    紫外线（ultravilolet light， Uv）与皮肤肿瘤的发生有一定的关系。日光是人类接触的紫外线的主要来源，紫外线约占地表日光能量的5%。紫外线的波长为100～400mm，又将其分为 A、 B、 C三段，即 UVA（315～400mm）、 UVB（280～ 315mm）和 UVC（100～280mm）。在地表日光的紫外线中，UVA约占95%UVB占5%，UVC则被大气层完全吸收不能到达地面。紫外线照射可引起细胞DNA断裂和DNA-蛋白交联和染色体畸变，紫外线还可抑制皮肤的免疫功能，使突变细胞容易逃脱机体的免疫监视，这些都有利于皮肤鳞癌和基底细胞癌的发生，对引起黑色素瘤也可能有影响。有统计户外作业人员头颈部皮肤鳞癌和基底细胞癌的发病率常高于室内工作者。近年来由于环境恶化，大气层的臭氧减少，出现地球臭氧空洞，地表紫外线的辐照强度将急剧增高，其诱发人体皮肤癌的潜在危险性将大为增加。据估计，大气臭氧减少1%，皮肤癌就要增加2%～6％，美国每年就会增加 10000～20000名皮肤癌的病人。这些问题已引起各国科学家的高度关注。

     综上所述，按传统划分致癌因素可归纳为三大类：

   1．化学性：多种化学物质；

   2．物理性：放射线、紫外线；

   3 ．生物性：病毒、真菌、寄生虫等。

当然，这种分类只是相对的，因深入的微观研究发展，在最终机理上，三类因素有相互交叉。据WHO统计，75%以上的人类肿瘤的病因与环境有关，其中主要是与环境中的化学因素关系密切，约为环境因素的80%左右，其次是病毒和电离辐射。目前认为诱发正常细胞恶变并成为肿瘤的病因，主要包括致癌因素与促癌因素两大类。前者为致癌所必须，但并非有了致癌因素必然生癌，正如高发地区癌症的发生并非每人都患癌，职业性癌症的发生也是如此。这说明，恶性肿瘤的形成除致癌因素之外，尚需有一定的促进条件即促癌因素的存在，而个体是否发生癌症还与致癌因素对机体作用的持续时间（间歇或顺序的作用）和机体本身的反应性、保护性等有密切关系。

    恶性肿瘤都有一个共同之处，那就是正常细胞发生变异，胡作非为。以往人们的普遍观点是，遗传基因在这个变异过程中扮演了首要的角色。如果某人的父母或者兄弟之中有人患有癌症的话，他就有很大的可能患上恶性肿瘤。但是，也许事情并不是这样的。2000年夏天，医学界有史以来最大的一次就基因和环境对恶性肿瘤的相对影响所进行的研究的结果被公之于众。该结果使持有传统观点的人们大跌眼镜：人们的食物、生活环境、职业、以及特定的一些坏习惯，包括抽烟和过量饮食在内，都比恶性肿瘤家族史更能够影响恶性肿瘤的发病率。有学者曾对瑞典、芬兰和丹麦的总共89576对双胞胎进行了研究。因为双胞胎的基因具有相似性。在察看医疗记录之后，研究者们选择了那些双胞胎之一患上癌症的家庭，然后随访观察另一个双胞胎身上会发生什么。结果表明，基因的相似并不能决定一切；而诸如抽烟、饮食习惯不良、缺乏锻炼，或者接触到辐射、污染和致癌性化学品这些因素，更容易引起癌症。因此，肿瘤的预防十分重要。