分子靶向药物3－索拉非尼

   索拉非尼(Sorafenib、BAY43-9006、多吉美)是一种新的口服多激酶抑制剂，即是Raf-1、野生型b-Raf和V599E b-Raf激酶、及上游区血管内皮生长因子受体(VEGFR-2、VEGFR-3)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)酪氨酸激酶的抑制剂。也可抑制FLT3、Ret、c-Kit及P38α(MAPK家族的一员)的磷酸化作用。Raf激酶是EGFR信号下游效应的主要靶点，与肿瘤发生密切相关，当阻断Raf-1或c-Raf-1可抑制肿瘤细胞增生和VEGF介导的新生血管生成，当肿瘤组织中有VEGFR、PDGFR-β及EGFR过表达、扩增或突变激活即可导致Ras和Raf介导的信号传导异常，通过Raf/MEK/ERK途径将细胞因子和生长因子信号由细胞表面传递至细胞核，促进肿瘤细胞增殖等。由于索拉非尼是多靶点的作用，有可能使实体瘤不易逃脱分子的阻断作用。在动物实验中已证明索拉非尼能抑制具有q-raf或k-ras突变的人结肠、胰腺及NSCLC肿瘤的生长。并对新生血管生成具有显著的抑制作用。Ⅱ、Ⅲ期研究已证实可延长肝癌患者生存期。晚期肾癌患者均从索拉非尼一线及二线治疗中获益。索拉非尼400mg bid确定为Ⅱ/Ⅲ期药物临床试验的推荐剂量(即安全剂量)。在Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的临床试验中已获得满意结果，单药试验组52例病人中，SD 59%，肿瘤缩小29%。索拉非尼联合化疗(卡铂AUC6+紫杉醇225mg/m2)，PR 29%、SD 50%。在安全性评估中，最常见的治疗相关性不良事件为疲乏51%、食欲减退43%、腹泻41%、恶心36%、手足皮肤反应(HFS)25%，多数不良事件严重度为轻度至中度，3级毒性反应为HFS(8%)和腹泻6%。具有良好的安全性和耐受性。多数毒性反应可能出现在开始治疗最初2周内。