转移性结直肠癌的治疗进展

      奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶类药物仍是转移性结直肠癌化疗的三大类药物。卡培他滨作为氟尿嘧啶的前体口服制剂，在体内需经胸苷嘧啶磷酸化酶活化方可转变为活性产物发挥抗肿瘤效应。与传统的ＦＵ／甲酰四氢叶酸或ＬＶ５鄄ＦＵ２相比，有效率、疾病进展时间相当，除手足综合征外，无论血液学毒性还是非血液学毒性均明显下降。以这些药物为基础组成的化疗方案在一、二线结直肠癌的治疗中已达成共识。以５?鄄ＦＵ／卡培他滨联合奥沙利铂组成的ＦＯＬＦＯＸ／ＸＥＬＯＸ方案和联合ＣＰＴ?鄄１１组成的ＦＯＬＦＩＲＩ／ＸＥＬＩＲＩ方案治疗结直肠癌可以互为一、二线。近年有关术后辅助治疗，“ｓｔｏｐ ａｎｄ ｇｏ”策略和结直肠癌肝转移综合治疗以及以抗血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）单克隆抗体贝伐单抗和抗表皮生长因子受体的ＩｇＧ单克隆抗体西妥昔单抗为代表的靶向药物对转移性结直肠癌的治疗作用成为新的研究热点。南京军区总医院肿瘤内科于正洪

１ ＯＰＴＩＭＯＸ即“ｓｔｏｐ ａｎｄ ｇｏ”策略

    ＦＯＬＦＯＸ和ＦＯＬＦＩＲＩ在转移性结直肠癌中已成为标准的一线或二线治疗方案，最新的研究集中在化疗获益后的后续治疗问题。一直以来，结直肠癌的化疗主张以连续化疗直至患者病情进展或不能耐受，使患者常常承受生命不息、化疗不止的痛苦。ＯＰＴＩＭＯＸ１和ＯＰＴＩＭＯＸ２的临床研究打破了这一壁垒。ＯＰＴＩＭＯＸ１临床研究采用随机对照方法，在累积神经毒性出现前停止给予含奥沙利铂的ＦＯＬＦＯＸ７方案，然后用ＬＶ５鄄ＦＵ２维持治疗共１２周期，在疾病进展前、神经感觉异常基本恢复后再次开始应用第二阶段ＦＯＬＦＯＸ７，与常规的连续应用ＦＯＬＦＯＸ４方案直至患者病情进展或不能耐受组进行对照，结果表明两组客观疗效相似，而且第二阶段应用ＦＯＬＦＯＸ７者仍有６９．４％的患者获益，生存期有所改善。而３～４度不良反应有所减少， 特别是在ＬＶ５鄄ＦＵ２阶段， ３度神经毒性明显减少，从而改善了奥沙利铂连续应用带来的神经感觉异常等不良反应，并且达到了延长生存期的目的。ＯＰＴＩＭＯＸ２则在维持期彻底停止化疗，与维持治疗组比较，二组均直至肿瘤进展方重新开始ＦＯＬＦＯＸ７的治疗。结果显示，二组的中位疾病控制时间分别为３６周和４１周，后者略有优势。与此类似， Ｌａｂｉａｎｃａ比较了ＦＯＬＦＩＲＩ化疗持续２个月停止２个月的方案与ＦＯＬＦＩＲＩ化疗持续进行的方案，发现两组的有效率、肿瘤无进展时间和总生存期均相当， 这种打打停停（ｓｔｏｐ ａｎｄ ｇｏ）策略改变了目前的单一治疗模式，使化疗更能按照肿瘤的生物学行为和患者的病理生理学特点进行，改善了生活质量，同时减少了患者的经济负担，而且为今后的靶向药物治疗提供了另一可能的维持治疗模式（ＯＰＴＩＭＯＸ３）。

２ 结直肠癌辅助治疗

      Ⅲ期结肠癌的辅助化疗基本达成共识，即术后进行６个月的ＦＯＬＦＯＸ、ＬＶ鄄ＦＵ２或卡培他滨、ＸＥＬＯＸ辅助化疗将使患者受益。伊立替康已被证明在结直肠癌的辅助化疗中不能改善患者的生存时间，而且毒副作用大。另外近年来开始了贝伐单抗（ＮＳＡＢＰ Ｃ０８和ＡＶＡＮＴ）、西妥昔单抗（Ｎ０１４７和ＰＥＴＡＣＣ８８）等分子靶向治疗药物应用于辅助化疗的研究，国内许多单位参加了部分临床研究。

     但对于Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗尚有争议。ＱＵＡＳＡＲ研究和ＭＯＳＡＩＣ试验结果显示，如果对所有Ⅱ期的患者都给予辅助化疗，将仅有３％～６％的患者能获益。但是多项随机试验的荟萃分析显示针对高危Ⅱ期患者还是推荐辅助化疗。高危因素除包括传统的Ｔ４、穿孔、梗阻、淋巴结检测数目小于１２个、组织学分型差、脉管神经受侵犯等因素外，最近研究尚提出ｐ５３、ｒａｓ、ｍａｄ２突变等分子水平的标记物亦具有重要意义，如目前正在进行的Ｅ５２０２试验，在检测微卫星不稳定性（ＭＳＩ）和１８ｑ杂合性缺失（ＬＯＨ）后，将入组病人分为高危组（ＭＳＳ／１８ｑＬＯＨ，ＭＳＩ鄄Ｌ／１８ｑＬＯＨ）和低危组［ＭＳＳ／１８ｑＬＯＨ（－），ＭＳＩ鄄Ｌ／１８ｑＬＯＨ（－）， ＭＳＩ鄄Ｈ／１８ｑＬＯＨ（±）］， 高危组予ＦＯＬＦＯＸ加或不加贝伐单抗的辅助化疗，低危组仅予观察，结果正在观察之中。

３ 结直肠癌肝转移的化疗

      结直肠癌约６０％的患者发生肝转移，而局限于肝的占５０％左右，由于手术技术的提高，手术死亡率降低，能够得到手术完全切除的肝转移患者５年生存率达到２９％～３９％，有的甚至达到５０％，这是化疗以及目前靶向药物治疗所不能达到的，但毕竟在结直肠癌肝转移患者中，能够进行Ｒ０切除的患者仅有１０％～３０％，如何提高手术切除率或使原本不能手术的患者通过新辅助治疗达到手术治疗的目的是近来临床关注的热点。目前研究表明术前新辅助化疗ＦＯＬＦＯＸ或ＦＯＬＦＩＲＩ等方案化疗可以使１０％～３０％的不能切除的肝转移患者再次获得Ｒ０切除机会，而且三药配合的ＦＯＬＯＸＩＲＩ方案可进一步提高肝转移切除率。２００６年ＡＳＣＯ一项ＥＯＲＩＣ临床研究表明，术前ＦＯＬＦＯＸ４化疗可以缩小肿瘤直径，术后继续ＦＯＬＦＯＸ４ ６个周期辅助化疗，防止术后复发，目前结果尚未报道。相信今年底明年初将得到初步结果。随着多学科综合治疗和生物医学模式的发展，结直肠癌肝转移的综合治疗将成为主要趋势。

４ 老年患者

       ２００６年美国临床肿瘤学会的年会上，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ教授回顾分析４个临床试验中３ ７４２例应用ＦＯＬＦＯＸ４方案的患者，其中６１７例年龄≥７０岁，结果显示辅助治疗和转移性结直肠癌的一线治疗方案其无病生存期及总生存期与ＦＵ／ＬＶ比较都有明显改善。而二线治疗方案与ＦＵ／ＬＶ相似，安全性方面与年轻人相比无明显差异，仅中性粒细胞和血小板减少的发生率略高，用药剂量强度亦无减低，从而对老年结直肠癌的化疗提供了循证医学依据。

５ 化疗联合靶向药物

      贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂，在转移性结直肠癌中已被批准作为一线用药。与ＦＯＬＦＩＲＩ联合应用可将总生存期延长３０％，ＢＥＡＴ研究正在观察其与ＦＯＬＦＯＸ、ＣＡＰＯＸ和卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的安全性。目前对于贝伐单抗的研究进一步细化，如评价贝伐单抗联合化疗出现肠穿孔的高危因素，贝伐单抗剂量调整后的有效性，贝伐单抗对手术的影响，贝伐单抗同时联合放化疗等等。随着贝伐单抗在结直肠癌治疗中的地位日趋重要，深入研究尚需不断进行。

     西妥昔单抗可高效地阻断ＥＧＦＲ的表达，已被５３个国家和地区批准单药或与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。美国临床肿瘤学会年会共报道了１７篇西妥昔单抗治疗结直肠癌的研究，其中ＭＡＢＥＬ研究进一步验证了西妥昔单抗联合伊立替康治疗伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌的有效性和安全性，而ＣＡＬＧＢ ８０２０３研究结果显示西妥昔单抗联合ＦＯＬＦＩＲＩ 或ＦＯＬＦＯＸ方案均可提高二者的有效率，而且与ＸＥＬＩＲＩ和ＸＥＬＯＸ联合亦有较高的有效率和可行性。Ⅱ期临床研究还发现西妥昔单抗联合化疗一线方案治疗转移性结直肠癌，疗效超过８０％。值得注意的是西妥昔单抗作用靶点是ＥＧＦＲ，但临床研究结果发现，其疗效与ＥＧＦＲ表达不完全相关，而与患者皮肤的反应相关。进一步研究发现与基因突变类型或ＥＧＦＲ基因拷贝量相关，但西妥昔单抗与患者肿瘤分子标记物的表达相关性尚不明了。西妥昔单抗已经在我国上市，相信在不久的将来我们也将得到中国人的治疗资料。

      目前，有关多个靶向药物联合应用以及结直肠癌肝转移的新辅助治疗、辅助治疗正在开始进行临床试验，相信随着靶向药物的深入研究，患者的生存期将有可能突破３年，但目前对于中国现实来说，药物经济学不能不考虑，如何在中国现实情况下让更多的患者接受更合理的治疗，或者选用我国自主知识产权产品，如血管内皮抑素（恩度），将成为我国肿瘤学界的研究方向。