肿瘤的生物学基础

一.概述

众所周知，癌症是一个医学问题，也是一个生物学的问题。肿瘤生物学的研究，从20世纪初以来，已有了长足的发展。南京军区总医院肿瘤内科于正洪

 鉴于20世纪以来癌症化学治疗在某些恶性肿瘤的临床实践中取得的较好疗效（例如对儿童白血病的治疗）及基础研究的进展，尤其是出于政治上的需要，1971年，美国总统尼克松签署了“国家抗癌计划”，掀起了一场“抗癌大战”，为此仅联邦政府的拨款就高达460亿美元。对于尼克松的抗癌计划，不少生物学家和肿瘤专家是有疑义的；有人评论说，这不啻是科学上的“越战”，犹如陷入了泥塘。因为当时人们已经认识到，癌症不是“只用单一的高技术硬件即可达到单一的靶子”。癌症是一个狡猾的、可变动靶子”，癌症是许多致癌因子所引起的一大类不同性质、差异显著的疾病，不是短时间集中力量就可以攻克的。事实证明这些专家的观点是正确的。不过，尼克松的抗癌计划毕竟是有功绩的，作为政府行为和强有力的经济支持，它大大推动了美国和全世界对于癌症的基础研究。

今天，肿瘤学的研究已经进入了一个崭新的时代??分子肿瘤学。迄今，已经分离出一百多种癌基因和二十多种抑癌基因。并且已经证实这些癌基因编码的蛋白大多参与细胞内信息传导通路，它们在基因水平的突变导致其功能的异常活化，从而促使细胞持续生长和增殖而使细胞发生转化。而抑癌基因在正常情况下对DNA的复制、细胞的生长和增殖起着监控作用，它们在基因水平的突变导致其编码的蛋白质功能的丧失是肿瘤细胞生长失控的重要原因。肿瘤细胞分子生物学的研究和细胞信号传导的研究进一步相互渗透，相互整合，相互促进和共同提高，极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识，即：肿瘤发生与发展是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段最终形成的极其复杂的生物学现象。

近年来由于DNA测序技术的发展对人类约10万个基因的一级结构的明了及其在染色体上位置的确定，必将为全面揭示细胞各种蛋白的功能及其相互间的关系铺平道路，再加上可以大规模检测组织内基因谱表达情况的DNA基因芯片技术的发展，使人们从肿瘤发病的二阶段学说和二次突变学说深入到如今的多阶段学说，并形成了肿瘤发病分子谱的概念。例如结肠癌模型能有效地利用结肠癌发病过程的多阶段病理形态，结合每一阶段的基因事件，阐明这些基因改变在结肠癌癌变进程中的意义，为进一步确定结肠癌的分子靶提供了依据。对其它肿瘤的多阶段发病的研究也正在进行，为认识癌变过程的基因谱提供了重要的实验依据。通过对各种肿瘤表达谱的研究，可能在不久的将来彻底阐明肿瘤形成和发展的机制。在这一基础上，人们将进一步确定癌变过程的重要分子靶，从而为肿瘤的基因诊断和基因治疗提供新的思路。

 

二、肿瘤发生的癌基因理论

肿瘤发生的癌基因学说，是肿瘤的分子生物学研究的一个新的里程碑。从70年代以来，由于遗传工程学的兴起，特别是重组DNA核酸分子杂交，基因转染等新技术应用于癌变机理的研究，更新并统一了肿瘤的概念，极大地丰富了人们对于细胞癌变的认识，为肿瘤的防治带来了新的希望。

（一）癌基因的基本概念

癌基因或肿瘤基因是指在自然或实验条件下，具有潜在诱导细胞恶性转化的基因。

癌基因是在研究逆转录病毒时发现的。某些逆病毒的基因片段嵌入细胞基因中，能迅速表达，而使该细胞呈恶性转化，有些逆病毒基因嵌在正常细胞染色体DNA的某一特定部位，改变了其连接部位基因的正常表达，而使细胞癌变。

1911年，Rous发现了第1个肿瘤病毒，将鸡肉瘤滤液注入正常小鸡体内，结果正常小鸡产生了肉瘤。进一步观察到这种滤液也能使其他宿主如大鼠、小鼠或田鼠等生成肉瘤。电镜发明后，可直接观察到小鸡肉瘤滤液中会有一种能诱导宿主细胞转化的RNA病毒颗粒，这种病毒颗粒携带了使正常细胞转化为肿瘤的遗传信息，故称之为肿瘤病毒。1969年，赫伯纳（RJ.Hnebner）和托达罗（GJ.Tldaro）在一篇重要论文中首次正式地提出了癌基因（Oncogene）的概念，即发表了“癌基因假说”的观点，提出了关于肿瘤病毒中含有使细胞转化为病毒癌基因假说。该假说认为许多脊椎动物细胞中都含有能产生肿瘤RNA病毒的DNA?内在性病毒基因（Virogene），它们能编码诱导细胞恶变的RNA病毒，并能代代相传。在正常情况下，这些病毒基因并无活性，但一旦受到外界刺激，如辐射、化学致癌剂等的影响，就会全部或部分转化，而具有诱发肿瘤的作用。对于这种病毒携带着的致转化基因，称为病毒癌基因（V-onc）。当时这一观点引起了极大的反响，但这完全只是一种假设。

在发现肿瘤病毒会有病毒癌基因不久，人们从不含病毒的小鸡以及其他哺乳动物如大鼠、小鼠、果蝇或酵母的基因中都发现有与肿瘤病毒癌基因高度同源的序列。这一类基因基因是正常的细胞中固有的基因，其表达产物与调控细胞的正常生长、增殖和分化等过程有关。但若被某种因素不恰当地激活,或者说是在不恰当的时间和空间被激活而发生异常（过度的）表达时，就会转变或有转化细胞活力的癌基因。因为这种基因能转变为癌基因，称为原癌基因或细胞原癌基因（C-onc）；而只有当原癌基因的结构和功能发生变异并具有使细胞发生恶性转化的作用的时候才称之为癌基因（Oncogene）。原癌基因的活化机理主要有：点突变、原癌基因的扩增、获得启动子和基因易位等。

1970年，法国学者斯蒂朗（D.Stehelin）借助逆转录酶成功地分离出人类第一个癌基因src。之后，全世界的优秀分子生物学家争先恐后地参加到对癌基因的大围猎之中，新的癌基因不断的得以发现，迄今已有一百多种。目前，把已知的癌基因分为5大家族，即：src基因族、ras基因族、sis基因族、myc基因族和myb基因族，还有一些癌基因未能恰当的分类。

换而言之，癌基因是指其编码的蛋白能引起细胞表型改变呈恶性生长或引起动物肿瘤发生的一类基因。正常细胞中与其相对应的、具有潜在变成癌基因性质的基因称为原癌基因或前癌基因。原癌基因大都表现为高度保守的DNA序列，在细胞增殖、分化或胚胎发育过程中具有重要功能，这种正常的功能并不引起癌变，只有当原癌基因发生某种改变后才具有使正常细胞发生癌变的作用。化学、物理和生物因素的致癌都与细胞原癌基因的活化有关，致癌物通过病毒基因启动子插入基因突变、基因重排或基因扩增等方式激活细胞原癌基因，导致其异常或过度表达，破坏了细胞增殖与分化的平衡状态，从而引起肿瘤的发生。

（二）．常见癌基因与人类肿瘤

ras基因：ras基因族是由H-ras、K-ras、N-ras 3种基因所组成。多数人体肿瘤标本中存在ras基因的活化，造血系统肿瘤以N-ras基因为多数，上皮癌组织以K-ras活化为主。目前对直结肠癌的发生、发展与ras基因的点突变间的关系进行了深入的研究。约半数的结直肠癌中有K-ras基因点突变，并认为ras基因点突变与腺癌向癌的演变有关。另外也有研究提示，针对ras基因的变异将ras基因功能失活可抑制肿瘤细胞的恶性生长。

myc基因：myc基因族包括C-myc、N-myc、L-myc、R-myc。myc基因族的活化可表现为基因扩增、高表达、点突变和易位。N-myc基因已被证实于人神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤及小细胞肺癌中出现的基因扩增，并发现基因扩增的拷贝数与肿瘤患者的病程进展相关。

Neu基因：Neu基因也称为Her-2或c-ErbB-2基因，是通过转化并确定是由点突变激活的癌基因。在30%以上的肿瘤组织中有Neu基因了扩增和过量表达。

（三）．抑癌基因的基本概念

抑癌基因是指其编码的蛋白能抑制肿瘤生长的一类基因，抑癌基因的失活或丧失，有可能导致细胞的癌变。

1978年昆德森（A.Knudson）首先提出抗癌基因（anti-oncogene）的概念，抗癌基因是指在纯合子细胞中有对抗癌基因作用，抑制肿瘤发生的基因；后改名为抑癌基因（Tumor Suppressor gene）。1986年佛兰德（S.Friend）和德莱亚（T.Dryia）在《自然》杂志上首先报道分离出第一个人类抑癌基因，即Rb基因；1989年Rb基因被全部克隆。现已认识到，抑癌基因其在癌变和正常的增殖、分化中人作用与癌基因同等重要。近年来有关抑癌基因的研究进展十分迅速。由于抑癌基因是一类对细胞增殖产生负调节作用的基因及其产物，其促癌作用一般是在两个等位基因都丢失或失活后才显示出来，故发现和分离都有比较困难，Rb基因的克隆前后经历了近20年的时间。但是近十年来，由于基因分离技术的改进，抑癌基因的研究工作迅速发展，现在已被克隆的抑癌基因已近20余种。

 

附表 抑癌基因功能的分类

抑癌基因	对细胞生长的负调节
1．抑制基因产物与癌基因产物直接作用   2．抑制基因对癌基因的表达起负调节，包括转录或转录后	1．不可逆地终止增殖，细胞生长静止、终止分化、衰老、死亡 2．可逆地终止生长

 

Rb基因：位于第13号染色体的q14位点，Rb基因的缺失或变异与视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌的发生相关。Rb基因编码的蛋白是存在于核内的一种蛋白质，有磷酸化和去磷酸化两种形式。磷酸化状态是Rb基因调节细胞生长分化的主要形式。在细胞周期的不同阶段，Rb的状态不同，随着细胞周期以磷酸化和去磷酸化调节。当细胞由G1期进入S期时，磷酸化水平最高。在晚M期则去磷酸化。在G1/S期交界点存在“起动”激酶，使Rb磷酸化，促使细胞进入增殖周期。说明Rb参与和调节细胞由G1期到S期过渡行使功能。磷酸化又可使Rb与细胞内蛋白形成复合物的能力丧失。而DNA蛋白与Rb蛋白形成复合物后则可使细胞摆脱Rb的负调节控制，使细胞表型发生变化，这可能是病毒致癌机制之一。Rb基因的异常主要表现为等位基因缺失和基因突变。这种丢失发生在视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌等。基因突变也在多种人体肿瘤中存在。Rb抑制细胞增殖的另一重要机制是抑制C-myc和c-fos基因的表达。这两个基因的表达是细胞从G0进入G1期所必需的，并促进细胞的继续生长。

p53基因：人的p53基因位于第17号染色体短臂，编码一分子量为53000的蛋白质。p53蛋白结合于细胞DNA的特殊部位，p53是细胞生长周期的负调节因子，与细胞分裂周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关。P53基因分为野生型和突变型两种，其产物也有野生型和突变型。实验早已证实细胞一旦受到外界紫外线和γ线的照射或化学药物的攻击，使细胞内DNA损伤，可促使野生型p53蛋白的积聚；野生型p53蛋白的积聚可使细胞分裂周期阻滞于G1期，而不向S期过渡，这样也就抑制了细胞继续生长。在另一些情况下也决定细胞是否进行程序化死亡。缺失p53或p53基因突变的细胞在遗传上极不稳定，突变型P53具有癌基因的作用，促进细胞恶性转化。

（四）细胞癌变的癌基因理论和多基因协同致癌学说

癌基因是细胞中非常重要的基因，把握住细胞信息传递的各个关键，从而掌握了细胞的增殖和分化。根据基因产物在细胞内的定位和生物学功能可将其分为：生长因子、生长因子受体、信号传导分子、转录因子、细胞凋亡基因和细胞周期蛋白等几大类，其主要功能是促使细胞进入增殖周期，阻止细胞发生分化；而抑癌基因的表达则抑制细胞进入周期，促进细胞发生成熟分化，与癌基因共同调控体细胞的增殖、分化和凋亡的整个生命历程。

癌变首先由于致癌因素（物理的、化学的和病毒等致癌因子）以某种方式激活了原癌基因，然后通过其表达产物的作用，改变或扰乱了细胞的正常代谢、生长、分化等重要过程，使这些细胞具备了恶性转化的基础，并在某些促进因素的作用下，加深了转化的过程，逐步地演变为癌瘤。一般认为，在癌基因和抑癌基因中的任何一种或共同的变化下，即有可能导致肿瘤的发生。

   目前，多主张细胞癌变的多基因协同，多步骤学说，即至少有两个或两个以上的功能不同的癌基因的异常激活，才有可能引起细胞癌变。换而言之，在一个肿瘤细胞中常有数种原癌基因发生变化，甚至同时还有抑癌基因的失活或丧失等。许多研究表明，细胞的癌变需要多基因协同作用，即至少有两个或两个以上功能不同的癌基因被异常激活，协同发挥作用，才能引起细胞癌变。如美国Weinberg实验室的研究表明，ras族基因的激活办能使细胞在形态上发生某种改变，若同时激活myc基因，可增强上述改变并导致转化细胞进入持续的增殖周期。如果将这两组基因分别单独转染正常细胞，两者没有转化能力。这一现象与细胞癌变的多阶段假说也相一致。在肿瘤的发生和发展各阶段，有多个癌基因同时或先后被激活，编码产生不同功能的蛋白产物，协同促进癌瘤的发生。

 

三．细胞分化与肿瘤

细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性差异的过程。在正常情况下，细胞的生长与分化是受一个网络系统调节的，包括增殖因子、抑制因子和分化因子的相互作用，彼此制约，维持一定的平衡，协调细胞的分裂与成熟。恶性肿瘤细胞的发生是由于此种协调作用失去了平衡。所以肿瘤是一种细胞分化异常的疾病。

众所周知，恶性肿瘤的发生是一系列物理学及生物因素共同作用的结果，从正常细胞转变为肿瘤细胞要经历3个阶段的作用。第一阶段为启动阶段，其基本特征是正常细胞在致癌因素作用下，控制细胞生长的核心物质发生突变，但此时细胞的表型仍正常，从基因水平检测已经能够发现细胞相应基因的突变；第2阶段为促进阶段，在此阶段突变的癌基因通过其mRNA表达的蛋白质产生癌细胞的基本特征，癌细胞进入无休止生长和无序分裂状态；地3阶段为演进阶段，癌细胞由单个细胞繁殖为细胞群，开始浸润与转移。在肿瘤发生的整个过程中，肿瘤细胞具有类似胚胎细胞的返祖现象，肿瘤细胞无论在形态、表面标志、酶学改变上都与胚胎细胞具有某些相似之处，但同时又失去胚胎细胞的正常分化能力，表现为持续去分化状态的幼稚细胞特征。

近年来发现，某些恶性细胞如畸胎瘤、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正常细胞或近似正常的细胞，这些化学物质称为分化诱导剂。目前实  验研究已发现大量的分化诱导剂，研究较多的有维生素甲类化合物、环核苷酸衍生物、二甲基亚砜及其化极性化合物、佛波醇及其它促癌物、维生素丁类化合物、某些抗肿瘤药物、干扰素和细胞生长因子等。晚近发现，α-双炔失碳酯的抗肿瘤作用也与诱导肿瘤细胞分化有关。有关分化诱导剂的作用原理尚未完全阐明，但普遍认为其对细胞增殖、分化的调控乃是它们对特定细胞在特定时刻对特定基因的调控过程，即细胞增殖、分化的调控乃细胞固有的基因的表达或不表达的结果，分化诱导剂作用的本质与对基因的调控有关。

 

四．细胞凋亡与肿瘤 

近年来，有关肿瘤细胞增殖和分化研究的另一热点是诱导肿瘤细胞的程序化死亡，即细胞凋亡。

细胞死亡有两种途径：(1)坏死，老式肿瘤治疗的目标主要是应用细胞毒类药物或放射线导致细胞死亡；(2)凋亡，即程序性死亡，是一类基因介导的自杀过程．细胞凋亡与细胞坏死有显著的差别。细胞凋亡是一种主动的、由基因介导的细胞自身破坏过程，此过程是生物体内的一个重要的生理现象，起着与有丝分裂相反的作用，对个体发育、形态发生、维持组织与器官的稳定及机体平衡有重要意义，尤其是在胚胎发育造型、细胞数量的精细调控和机体即时清除过多的，受损细胞和具潜在危险性细胞方面发挥重要的作用，是机体的一种保护性防御机制。凋亡也发生在肿瘤组织中，与肿瘤的发生、发展密切相关。已知肿瘤细胞是由于细胞程序性生长分化被阻断，而具有不死性的细胞。细胞凋亡异常在大多数恶性肿瘤的发病学上占有重要地位，研究表明实验性肝癌发病的三个时期，即始动、促发和进展期都涉及细胞凋亡的异常。在恶性肿瘤的发病过程中细胞凋亡异常的发生机制几乎涉及到细胞凋亡信号途径的所有方面，其中，研究最广泛的是凋亡抑制基因和凋亡活化基因的异常。与细胞凋亡有关的基因有抗癌基因p53、bcl-2、myc等。bcl-2基因能抑制细胞凋亡，促使细胞生长；而野生型p53和myc基因则能促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长。它们之间似乎具有相互调节的作用．

凋亡抑制基因Bcl-2是迄今作用机制较明确的一类癌基因，是在人滤泡状B细胞淋巴瘤中发现的原癌基因。在多种肿瘤中常见有过量表达，实验证明Bcl-2有延长细胞生存和抑制细胞程序性死亡的作用，对肿瘤细胞的生长有利。实验还发现肿瘤细胞对不同抗肿瘤诱导凋亡药物的敏感性与细胞内Bcl-2的表达水平直接相关。据此，在临床上检测肿瘤细胞内的Bcl-2水平可作为衡量患者对抗肿瘤药物的敏感性及其预后的指标。

凋亡活化基因p53（抑癌基因）在细胞凋亡调控过程中起重要作用。P53编码一个转录激活蛋白，某些靶基因如WAF1/Cip1等负责监管基因组的完整性、DNA损伤的修复和细胞周期的运行。当细胞经辐射或化疗引起DNA损伤时，p53蛋白大量增加，促使WAF1/Cip1表达。后者的基因产物p21与细胞周期依赖性蛋白激酶结合，抑制CDK活性，从而使细胞阻滞在细胞周期的G1期，这种阻滞作用有利于DNA损伤的修复。如果DNA损伤及时修复，细胞可重新进入S期；反之，p53启动细胞“自杀程序”导致细胞凋亡。因此，p53提供了一种防御机制，使DNA损伤的突变细胞不能存活下去，不能演变成肿瘤细胞。当p53基因失活或p53蛋白被其他癌基因产物抑制时，这种防御机制失效，突变细胞便得到继续存活的机会，并发展成肿瘤细胞。现有的实验证据支持上述假说，如将野生型p53基因导入癌细胞可诱导细胞凋亡；而p53突变的癌细胞不易被放射线及化疗药物诱导进入凋亡途径，表现为较强的抵抗性。

细胞凋亡是细胞接受外界特异性信号后，启动预先编码的“自杀程序”的结果。这个过程是受机体整体控制的。机体通过特异性信号来清除不必要的细胞，籍以满足内环境稳定的需要。这类效应分子包括糖皮质激素、Fas抗体配体(FasL)、细胞因子如TNF等。此外，细胞生长需要特定的生长因子，当这类生长因子耗竭时，细胞便因得不到适当的生长支持而进入凋亡途径。                                                                                                         

根据上面的讨论，我们能够了解到肿瘤细胞常常由于凋亡抑制基因的高表达和（或）凋亡活化基因的失活而发生细胞凋亡受阻。确实某些恶性肿瘤细胞并不表现恶性增殖，而主要以细胞凋亡受阻为特点。然而，必须强调的是多细胞生物体的细胞数量的恒定，取决于细胞增殖和细胞凋亡之间的动态平衡。肿瘤的发生和发展是这种平衡发生破坏的结果。

 

五．信号转导

细胞内有许多信号转导通路，它们交织成一个复杂的网络系统，主要包括调控细胞生长与增殖的信号系统和调控细胞粘连与运动性的信号系统两大类，分别控制细胞的数量和组织器官的结构与空间定位。随着分子肿瘤学的发展，使人们认识到：癌变是因为调控细胞增殖的信号从细胞表面向核内转导的过程中，某个或某些环节发生病变，使细胞生长失去正常生理信号的调控，从而产生肿瘤的各种生物学和病理学特征，因此可以认为肿瘤是一种胞内信号病。

迄今已知有两种信息传送通路与调控细胞增生、转化、凋亡有关：主要是受体酪氨酸激酶（RTKs），通过调控系列分子磷酸化/脱磷酸化而传递信息，其次为胞浆内信号传导分子如G-蛋白、cAMP及PKC等亦称第二信号系统。RTKs包括许多生长因子受体（GFRs）：上皮生长因子受体（ECFR）家族，如HER家族包括HER-1、HER-2、HER-3及HER-4。VEGF受体（VEGFR），PDGF受体（PDGFR），FGF受体（EGFR）及肝细胞生长因子受体（HGFR）等。RTKs均具有酪氨酸激酶活性，在靶细胞膜上有一糖基化的可与相应配体结合的部位和一单次跨膜的信号传导区及胞膜内蛋白酪氨酸活化区。细胞外信号（配体）与靶细胞如上皮细胞、血管内皮细胞、间质成纤维细胞膜外特异性RTK结合后，进入细胞内，激活、触动第二信号传导分子，引起胞浆内分子间系列相互作用，将信息传递至核，导致核内某些基因包括癌基因变化终使细胞发生功能及状态改变。正常细胞的RTK可接受多种GFs信号，而一个GF亦可激活多个信号通路，以维持细胞增生、转化与凋亡间的平衡。肿瘤细胞生长则主要依赖过度表达的GF信号，或下调凋亡分子信号，使瘤细胞无控生长及细胞凋亡减少，致使肿瘤增大。如过表达的VEGF（配体）与靶细胞（内皮细胞）膜表面的特异性受体VEGFR结合，VEGFR激酶的酪氨酸残基自身磷酸化并传递激活的VEGF信息，促使血管内皮细胞迁移、增生形成血管芽及微血管生成，间接促肿瘤生长，浸润及转移。过度活化的FGF与成纤维细胞表面的FGFR结合，激活MMPs及其他有关因子等，促使ECM退变，有利于血管生成及肿瘤发生、浸润及转移。故RTKs及第二信号系统对涉及肿瘤发生、发展及转移过程的诸多环节，如肿瘤细胞增生、分化、凋亡，宿主的血管内皮迁移、增生及ECM细胞、MMPs活性均有重要作用。

研究证明，某些RTKs在人类肿瘤发生、发展中有癌基因作用。如EGFR、HER2、HGFRmet等表达异常时可具癌基因作用。临床30%乳癌和卵巢癌ECFR、HER2高表达，且伴有复发早、生存期短等预后差的特点。另一组乳癌59%HER2/neu高表达者，对激素治疗不敏感。体内外实验证实：抗EGFR的单克隆抗体可以抑制表达EGFR的肿瘤生长。

  

六．肿瘤的浸润和转移

肿瘤细胞的浸润和转移性，是恶性肿瘤的生物学特征之一，也是临床治疗中最棘手的问题。恶性肿瘤的浸润是指肿瘤从原发瘤部位向邻近组织的侵犯和占领。肿瘤转移包括肿瘤浸润、肿瘤细胞脱落、转送和继发性生长等。肿瘤浸润和肿瘤转移是互有关系的不同病理过程。肿瘤浸润是肿瘤转移的前提，但并不意味着有浸润就必然发生转移，然而肿瘤转移必定有浸润。肿瘤转移是一个多步骤、多因素参与的极其复杂的过程。由于细胞分子生物学的迅速发展和向肿瘤研究领域的广泛渗透，对肿瘤转移的发生机制以及有关的癌基因、抑癌基因改变进行研究，有助于加深理解恶性肿瘤的生物学本质，为从不同水平阻断肿瘤的转移提供理论依据和方法。

    1．基因调控下的肿瘤转移  肿瘤转移是一个相当复杂的过程，涉及多个癌基因与抑癌基因的改变。目前研究表明至少有10余种癌基因证实可诱发或促进癌细胞的转移潜能，其中最有特征的是ras基因，其活化可使多种细胞在产生肿瘤的同时诱导转移的活性。另一可能与肿瘤转移密切相关的是CD44，有研究表明CD44能促进循环肿瘤细胞在继发器官定位。机制可能是通过自身信号传导，促进肿瘤转移多个步骤的完成。尤为人们关注的是与癌细胞转移直接相关的nm23基因，又称肿瘤转移抑制基因，nm23的基因产物通过信号传导影响肿瘤细胞微管的组合从而影响细胞微管、微丝等细胞骨架蛋白的活动，通过参与调节细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移。

   2．粘附因子与肿瘤转移  肿瘤细胞的粘附性在肿瘤转移中起着重要的作用，肿瘤转移的第一步就是个体肿瘤细胞从原发肿瘤脱落游离，本质是肿瘤细胞间粘附因子的损失，结果赋予了肿瘤细胞的转移潜能。接着是循环肿瘤细胞与脉管内皮细胞及细胞外基质的粘附，在这些过程包含众多粘附因子及促进粘附或分离的因素。

3．血管生成和肿瘤转移  有大量研究表明肿瘤的生长和转移与血管生成密切相关：如在肿瘤直径小于1 - 2mm时，肿瘤生长缓慢。当肿瘤生长直径大于2mm，微血管逐渐形成，肿瘤迅速增大，进而发生转移。肿瘤实体内微血管的数量与肿瘤转移的潜能成正相关。血管生长抑制剂能抑制肿瘤在体内的生长和转移。

4．机体免疫状态与肿瘤转移    肿瘤细胞从发生到转移需具备三个条件：生长增殖、转移潜能和免疫脱逸，已有许多证据表明机体免疫功能低下可促使肿瘤发生转移。

随着医学的发展，人类对恶性肿瘤的认识逐步深入，人们认识到恶性肿瘤为一全身性疾病，各种治疗手段均有其适应证也有其不足之处，单一的治疗难以提高治愈率，多年的实践经验证明，根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地将局部治疗（手术治疗、放射治疗）和全身治疗（化学治疗、中医中药、生物免疫治疗和基因治疗）有机地结合起来，能使治疗更有效、更完美，且可能能较大幅度地提高治愈率及提高生活质量。因此在治疗前必须制定一个合理的综合治疗计划，而制定综合治疗的计划时必须遵循以下原则：

　　（1）目的要明确：安排的顺序要符合肿瘤的细胞生物学规律。肿瘤治疗失败的主要原因有三方面：一是局部病变未控制或治疗后复发；二是远处播散；三是机体免疫功能降低给肿瘤复发播散创造了有利条件。为此在治疗前应明确了解到以下三点：①病人的机体状况，包括免疫功能及骨髓功能情况，与肿瘤的对比情况，即中医所谓的正邪的对比情况；②局限病变及远处的播散转移，哪个是主要矛盾。在确定治疗时一般应根据病人的病期（即侵犯范围）决定首先采取哪一种治疗手段。如果认为局限问题是主要的，要行手术切除，术后根据肿瘤情况，机体状况给予辅助放疗和/或辅助化疗等；③治疗给病人带来的益处和负担包括治疗的不良反应及后遗症等。

　　（2）安排要合理：在充分衡量正邪对比，局限与播散的情况下，需要通过多学科医生充分讨论协商。即使是同一种肿瘤，也需要根据不同发展阶段和趋向，估计局限与播散哪一个可能最大，从而采取适当的有效的治疗措施。
　　（3）重视调动和保护机体的抗病能力。60年代初期随着外科技术的提高，曾有一段时期热衷于广泛切除、超根治术、大剂量放疗及冲击性化疗，但疗效不理想，常常给病人带来严重的并发症及后遗症。70年代以后的治疗则趋向强调综合治疗及调动机体的免疫功能（如生物化学治疗）来杀灭肿瘤细胞。

此外综合治疗计划，不是固定不变的，需要在治疗中，严密观察病情，发现问题，及时讨论，会诊解决。

当然并不是唯综合而综合，在一些发展趋向缓慢且局限的肿瘤，如皮肤癌，单一手段治疗，如果手术或放疗或局部涂敷化疗药，均可治疗，就不必要综合治疗。