肿瘤的化疗2

（三）根据其作用机理分类

    由于以上分类不能完全说明抗癌药物的作用机理，如来源相同的药物可能作用机理完全不同。所以目前主张根据其作用机理分为以下四类：南京军区总医院肿瘤内科于正洪

    (1)干扰核酸合成的药物：这类药物分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，属于抗代谢物。

根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一步分为：

①             二氢叶酸还原酶抑制剂，即过去称之为抗叶酸制剂，如氨甲喋呤(MTX)等；

②             胸苷酸合成酶抑制剂，影响尿嘧啶核苷的甲基化，即过去称之为抗嘧啶制剂，如氟尿嘧啶(5-FU)、呋喃氟尿嘧啶(FT-207)及优福定(UFT)等；

③             嘌呤核苷酸互变抑制剂，即过去称为抗嘌呤制剂，如巯嘌呤(6-MP、6-硫鸟嘌呤(6-TG)等；

④             核昔酸还原酶抑制剂，羟基脲(HU)；

⑤             DNA多聚酶抑制剂，阿糖胞苷(Ara-C)等。

(2)干扰蛋白质合成的药物：

① 影响微管蛋白装配的药物干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞停止于分裂中期，如长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、鬼臼乙叉甙(VP-16)、秋水仙碱和紫杉类等；

② 干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成的药物，如三尖杉酯碱；

③ 影响氨基酸供应阻止蛋白质合成的药物如L-门冬酰胺酶，可降解血中门冬酰胺，使瘤细胞缺乏此氨基酸，不能合成蛋白质。

(3)直接与DNA结合，影响其结构与功能的药物：

① 烷化剂，如氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)和噻替派等，能与细胞中的亲核集团发生烷化反应。DNA中鸟嘌呤NT易被烷化，使DNA复制中发生核碱基错误配对。受烷化的鸟嘌呤可以从DNA链上脱失，引起密码解释错乱。双功能基的烷化剂常可与DNA双链上各一鸟嘌呤结合形成交叉联结妨碍DNA复制，也可使染色体断裂。DNA结构功能的破坏可导致细胞分裂、增裂停止或死亡。少数受损细胞的DNA可修复而存活下来，引起抗药；

② 破坏DNA的金属化合物如顺铂(DDP)亦可与DNA结合，破坏其结构与功能。

③ DNA嵌入剂，多为抗生素，可嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。柔红霉素、阿霉素(ADM)、表阿霉素(E-ADM)及米托蒽醌等都是临床上有效的蒽环类化合物。放线菌素D(ACD，更生霉素)也届此类药；

④ 破坏DNA的抗生素如丝裂霉素(MMC)的作用机制与烷化剂相同，博莱霉素(BLM)可使DNA单链断裂而抑制肿瘤的增殖；

⑤ 通过抑制拓朴异构酶从而使DNA不能修复，如喜树碱类化合物。

(4)改变机体激素平衡而抑制肿瘤的药物

此类药物很多。与激素相关的肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜腺癌、甲状腺癌和部分卵巢癌可通过激素治疗或内分泌腺的切除而使肿瘤缩小，说明这些起源于激素依赖性组织的肿瘤，仍部分地保留了对激素的依赖性和受体。通过内分泌或激素治疗，直接或间接通过垂体的反馈作用，改变原来机体的激素平衡和肿瘤生长的内环境，可以抑制肿瘤的生长，另一类药物如三苯氧胺则是通过竞争肿瘤表面的受体而干扰雌激素对乳腺癌的刺激，抗雄激素类药物则主要用于治疗前列腺癌。而肾上腺皮质激素则可通过影响脂肪的代谢而引起淋巴细胞溶解，因之对急性白血病和恶性淋巴瘤有效。

细胞死亡有两种途径：(1)坏死，老式肿瘤治疗的目标主要是应用细胞毒类药物或放射线导致细胞死亡；(2)凋亡，即程序性死亡，是一类基因介导的自杀过程．它是细胞增殖过程中和有丝分裂向反的调节机制，保证胚胎发育，器官发育和机体平衡的重要机制．也是机体即时清除过多的，受损细胞和前癌细胞的保护性机制．和细胞凋亡有关的基因有抗癌基因p53、bcl-2、myc等。bcl-2基因能抑制细胞凋亡，促使细胞生长；而野生型p53和myc基因则能促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长。它们之间似乎具有相互调节的作用．已知很多抗肿瘤药具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。此外，还发现很多不属于常用抗肿瘤药也具有诱导凋亡的作用如熊果酸，和分化诱导剂如维甲类．不言而喻，

（三）、药物化疗指数、剂量强度和密度概念

1．化疗指数：化疗药物既有抗癌作用，又有毒性作用。对正常组织的毒性作用是药物剂量的限制因素。药物的化疗指数是指中位中毒剂量与中位CR剂量之比值。化疗指数大，可保证使用诸剂量药物以达到预期的疗效。然而，在使用化疗指数较小的药物时，不应过分强调防止毒性反应而不适当地降低药物的剂量。

2．剂量强度（Dose Intensity, DI）: 剂量强度的概念是由于发现某些肿瘤的疗效与化疗在单位时间内的剂量相关。Hryniuk在20世纪80年代首先提出了剂量强度概念，即不论给药途径、用药方法如何，疗程中单位时间内所给药物的剂量，用mg/m2/wk来表示，mg代表化疗药物的剂量，m2表示根据病人身高及体重算出的体表面积，wk表示单位时间的概念。相对剂量强度(RDI) 则是指实际给药剂量强度与一人为确定的标准剂量强度之比。在联合化疗时，则可计算出几种药物的剂量强度及平均相对剂量强度。

剂量强度的基础是剂量-反应曲线为线性关系，这样剂量愈高疗效也愈大。不言而喻这必须是对药物敏感的肿瘤。在动物肿瘤由于一般均较敏感，这种线性关系很明显。由于剂量强度是整个疗程中平均每周所接受的剂量，所以在化疗中，如减低剂量或延长给药的间隔时间，均会减低剂量强度。动物实验中可见，减低治疗药物的剂量强度，常明显降低完全缓解率及治愈率。在临床肿瘤化疗中，也有许多资料证明化疗剂量强度与治疗效果明显相关。如果提高抗肿瘤药物的剂量强度和按计划进行甚至缩短间隔时间，将显著提高治疗的有效率及治愈率，这已在乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等化疗敏感性肿瘤的治疗中得到证实。还有一点可说明为何要重视药物的剂量强度，即从化疗药物的抗药性考虑，如剂量强度不够不仅不能杀灭癌细胞，相反会造成癌细胞对抗癌药物摄取减少或对损伤细胞的修补能力增加等而产生抗药性，而化疗方案的延迟则会导致肿瘤细胞的重新增殖，使化疗增加难度，造成患者治疗效果不理想。许多临床资料亦表明，一些通过化疗可获得治愈的疾病，其治疗失败的主要原因往往是剂量不足，而不是由于耐药。所以在治疗中，对有治愈可能的患者，应尽可能用可耐受的最大剂量强度的化疗以保证疗效。这也是临床上对于上述肿瘤应用高剂量化疗的基础。甚至有人提出，文献报告某一标准方案治疗某种肿瘤的治愈率的不同，与所用药物的剂量强度不同有关。

目前，对有治愈可能的患者采用最大剂量强度的化疗是保证疗效的关键。近年来，由于GM-CSF、G-CSF等造血因子广泛应用，ABMT及外周血造血干细胞移植的发展及获得成功，使得高剂量强度的化疗得以保证，也使不少肿瘤的预后正在进一步改观。

3．剂量密度(Dose Density): 是指一定时期内，给于的化疗周期数（次），着眼于间歇时间和密集程度，实践证明化疗效果不仅决定于剂量强度，还与剂量密度密切相关。

（四）、化疗限制的药理学因素

1．毒副作用   如前所述，目前使用的抗癌药物并非特异性地杀伤癌细胞，而是作用于干扰或阻断细胞的增殖过程。由于某些正常组织细胞也不断更新，许多正常细胞也处于增殖过程，如造血细胞、胃肠道粘膜细胞、毛囊细胞等等。在应用化疗药物时，这些增殖活跃的细胞也不可避免地将受到损伤，而发生相应的毒副作用。毒副作用往往是限制提高化疗剂量强度的关键。为此，除了研究肿瘤细胞和正常细胞的增殖规律，利用两者增殖特点的差异，设计合理的用药方案外，更重要的是预防和及时处理毒副反应。

2．抗药性、癌细胞对某一种或多种药物发生抗药性，是化疗失败的重要原因之一，抗药性可以是固有的，也可以是在化疗过程中获得的。关于多药抗药性的发生原因的研究已表明，有些患者的癌细胞带有MDR-I基因，细胞膜上出现一种特殊的糖蛋白。另外，有些癌细胞内的拓扑异构酶II的活性变化或含量过低，也可致多药耐药。此外，肿瘤细胞产生过量的谷胱甘肽或谷胱甘肽S转移酶，亦可致耐药产生。

发生抗药性的生化机制有多个方面，如①癌细胞对药物排除增加，MDR-I基因表达的P糖蛋白可使多种药物从细胞内泵出。②癌细胞对抗癌药物的摄取减少。③癌细胞灭活药物能力增强。④药物活化酶的量或活性减低。⑤DNA修复加速等等。为寻找逆转抗药性的药物，实验室已进行了大量的工作。如钙通道阻滞剂有助于克服P糖蛋白造成的抗药性，但由于心脏毒性阻碍了临床使用。另外，抑制谷胱甘肽或谷胱甘肽S转移酶的药物丁巯氨酸亚砜胺及利尿酸。三苯氧胺、环孢霉素A的应用等等。但总的来说，更安全更有效的逆转抗药性的药物还正在研究中。

Goldie 与Goldman从细胞动力学的角度论述了抗药性的发生，他们认为，肿瘤细胞在增殖过程中，有10-5的突变率，每次突变均可导致抗药癌株的出现。因此，肿瘤负荷愈大（倍增次数多），抗药株出现的机会愈大。为防止抗药性的产生，应尽早在肿瘤负荷最低时（或去负荷后），使用多种有效抗癌药（联合化疗），及时杀灭敏感以及个别抗药的癌细胞。这一理论在目前临床上应用很广泛。例如实体瘤治疗提倡先应用一切手段（手术、放疗）减少肿瘤负荷，然后给予强有力的辅助治疗。治疗上应用两种无交叉耐药作用的化疗方案交替使用，如MOPP/ABVD方案治疗何杰金氏病、CAV/EP方案治疗小细胞肺癌，或使用多种有效药物，如ProMACE-CytaBOM治疗非何杰金淋巴瘤，取得了一定的效果。