肿瘤的抗血管生成治疗_专家库

于正洪副主任医师 医院：东部战区总医院科室：肿瘤内科

肿瘤的抗血管生成治疗

第五章肿瘤的血管形成与抗血管形成治疗

实体肿瘤的生长及存活依赖血管形成,现在这已为广大的肿瘤学家们所公认。早在200多年前，英国外科医生John Hunter首先提出了“angiogenesis（血管生成）”的术语，用以描述正在发育期间驯鹿角中新生血管的生长。100多年前人们就已发现,肿瘤组织较正常组织富含血管,但普遍认为这种血管反应只是一种炎症反应，并非肿瘤生长所必需。直到1971年, 直到1971年, 肿瘤血管形成研究的先驱美国波士顿儿童医院的 Judah Folkman 博士才首次提出了“肿瘤生长依赖于血管生成（tumor angiogenesis）”的观点。Folkman指出，一旦肿瘤发生，任何数量的肿瘤细胞增加，都必将伴有新毛细血管的形成。新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞生长提供营养供给,同时它也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径；而在没有血管形成的情况下，肿瘤的营养供给及代谢物排泄仅能靠简单的物理弥散。这就是严重地限制了肿瘤细胞的生长。南京军区总医院肿瘤内科于正洪

抗肿瘤血管形成疗法将成为崭新的抗癌手段。肿瘤的生长和转移与肿瘤区血管有着密切的关系。实体瘤及其转移大概在１－２mm大小时无新生血管，供给其生长的营养依赖于周围组织的弥散作用，生长极缓慢或处于“休眠”状态，称为血管前期。当肿瘤进一步增长时新生血管形成是必要的，癌细胞方可从供应血管中不断摄取营养物质与氧，运走代谢产物，满足肿瘤细胞生长的需要。肿瘤血管的新生有正调节因子与负调节因子。正调节因子包括血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、血小板衍生生长因子、 α－肿瘤坏死因子、血管生长素等。负调节因子包括血小板反应蛋白、血管抑制素、内抑素、血小板因子－４等。癌细胞自身可以产生多种血管生长因子来建立自身的血液供应系统，将血管纺织成非常复杂的网络，肿瘤的营养供应由弥散变为灌注，称为血管期，此时的肿瘤快速增长并具有转移能力。根据这一原理，抑制肿瘤血管的形成可作为肿瘤治疗的一种手段，实验证实血管生成抑制剂对肿瘤血管内皮细胞的形成有很好的抑制作用，从而阻止中瘤的生长。

一．肿瘤生长依赖血管形成的依据

1971年，Folkman博士在《新英格兰医学杂志》上首先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念（Tumor growth is angiogenesis dependent）：无论何种抗肿瘤新生血管形成的技术，都将是对现有肿瘤治疗学的强有力的补充。后来这一观点得到了许多学者的赞同，为肿瘤的研究开辟了一个新的天地。人们经过大量的研究进一步证实了新生血管形成与肿瘤发生、发展的关系，并且研究发现了许多抗新生血管形成的技术及制剂，这些制剂及方法在体外及体内实验中取得了喜人的结果。

早在1945年，人们在研究创伤及肿瘤对血管的影响时，就发现了一个有趣的现象，将肿瘤细胞置于一个有半透膜的小室内，然后将此小室埋在小鼠的皮下，结果发现小室内的肿瘤细胞在新生血管形成前生长缓慢，而当小室内有新生血管形成后，肿瘤细胞生长迅速加快；同时也发现在小室的半透膜面，新生血管形成丰富，提示新生血管形成对肿瘤生长有利；而肿瘤细胞本身也有诱导新生血管形成的作用。

早期的研究还发现，移植于离体的灌注脏器内肿瘤，因在灌注脏器是没有血管形成的，所以肿瘤在离体灌注的脏器内生长缓慢，肿瘤保持在1－2mm3大小；当将离体脏器再移植回宿主体内后，新生血管形成明显，肿瘤则迅速长大至1－2cm3，并且将宿主动物致死。

动物实验发现，将肿瘤细胞团混悬于眼前房中，因前房中无血管形成，所以肿瘤体积始终保持在1mm3左右，可以维持很长一段时间，但肿瘤仍然保持存活（缓慢增长期）；然而，一旦将这些肿瘤移植到虹膜后，新生血管迅速形成，肿瘤生长迅速，在2周内可从增加至原大小的1600倍（快速增长期）。

鸡胚尿囊膜模型研究证明，在无血管期肿瘤生长通常受到明显的限制，肿瘤的直径多在0.93±0.29mm，当进入血管期后，肿瘤在血管形成的24小时内迅速增长，通常在7天左右长达直径8.0±2.5mm。尿囊膜通常发生在鸡胚发育的第5天，其血管内皮细胞3H-TdR的掺入值，随着时间的推移逐步降低，在第八天时急速下降。按时间顺序连续在尿囊膜上移植肿瘤发现，随着时间推移，血管内皮细胞的生长速率在下降，血管形成在减少，甚至血管萎缩，肿瘤的生长亦与之相应的降低。

1989年Folkman等在《自然》杂志上发表了一个转基因小鼠的实验结果，在鼠胰腺β细胞中转入SV40 T oncoprotein基因后，β-细胞在4~6周时，即出现增生现象，9.5周时约50%的胰岛出现增生的β-细胞；但仅有一小部发生癌变。通过体内外的研究发现，能引起新生血管形成的增生细胞与肿瘤的发生之间有着密切的关系；而良性增生往往不伴有诱生新生血管的能力。提示血管形成在肿瘤的发生过程中有重要的作用。

以上的研究都证明，肿瘤与血管形成之间有着密切的关系，虽然未能直接地证明肿瘤的生长是依赖血管形成的，但是间接地提示了这一现象中的一种必然联系的存在。

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