肿瘤的化疗1

                     恶性肿瘤化疗基础知识与进展

化学治疗即化疗，是通过用细胞毒药物杀灭癌细胞的疗法。新药不断涌现及合理有效的联合化疗方案的应用，使化疗的疗效大为提高，已成为很多肿瘤的主要治疗手段，是肿瘤内科治疗的主要内容。南京军区总医院肿瘤内科于正洪

1865年Lissauer首先尝试应用亚砷酸溶液（Fowler 液）治疗白血病，被视为现代肿瘤化疗的萌芽。之后，人类一直不断寻找，试图使用化学药物治疗肿瘤。

1942年，耶鲁大学的Gilman等在实验中发现了氮芥具有抗肿瘤活性，并由Lindskog首次在New Haven医院用于治疗淋巴肉瘤取得疗效；从而揭开了近代肿瘤化疗的序幕，由此显示了恶性肿瘤化疗的可行性，并成为以后开发烷化剂的基础。由于抗生素研究和临床治疗的进展，直接促进了抗癌药物的发展。1948年叶酸类似物甲氨喋呤问世，成功地治疗了一例小儿急性淋巴细胞白血病，使病情获得缓解；极大地推动了抗代谢药物的研究。此后，新的抗癌药物不断发现，层出不穷。1954年Hitching研究出6-巯基嘌呤；1957年Heidelbeig合成了5-氟脲嘧啶。50年代末期，美国首先组织了新抗癌药研制班，用S-100进行筛选。此后各国相继组织了大规模的药物筛选组织，加强对抗癌药物的筛选研究，逐渐建立和完善了抗癌药物的研制开发。大规模的筛选获得长春新碱、长春花碱，陆续发明甲基苄肼、红比霉素、博莱霉素等，特别是阿霉素、顺铂及鬼臼乙叉甙的发现使抗癌药的筛选达到了高峰。今天，紫杉类，喜树硷类等划时代的抗癌新药问世，高效低毒，使肿瘤的治疗得以极大地改观。

由于新的强效的抗癌药物的不断涌现，促进了临床应用方面的研究，包括选择合适的药物、剂量、给药途径和时间，联合应用抗癌药物，监测和防治毒副作用等。为此，临床肿瘤化疗和生物治疗逐步形成了一门内科学分支的专门学科??肿瘤内科学。自1968年肿瘤内科治疗学这一名词出现以后，发展十分迅速，疗效日益提高，是当前癌症临床研究中最活跃的一个领域，目前同手术治疗和放射治疗一样，已成为治疗肿瘤的三大主要手段之一。因为内科治疗是一种全身治疗，所以人们已承认它是肿瘤临床上最重要、最具有发展前途的学科之一。内科治疗的内容包括化学治疗、内分泌治疗、免疫治疗与中医中药治疗等。晚期肿瘤患者多已全身扩散，化疗往往是主要的姑息性治疗方法。由于新药的不断问世和高效低毒，以及支持治疗的进步，多种肿瘤化疗的疗效都较前有明显提高，化疗已经从姑息性治疗向根治性治疗发展。目前已有不少癌肿有可能通过化疗治愈或明显地延长生命，但临床上最常见的实体瘤，如非小细胞肺癌、胃肠道癌、肝癌及胰腺癌等疗效仍不能令人满意。

 

一、化疗的适应症与禁忌症

1．适应症

（1）   病变范围不宜以局部手段（手术或放疗）治疗者，如已有远处转移的IV期患者行姑息性治疗；

（2）   具有手术或放疗指征，但因某些禁忌症不能实施手术或放疗者，如肿瘤患者心、肺功能严重受损；

（3）   全身性肿瘤，如造血系统恶性肿瘤（白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤及恶性组织细胞增生症等），或有广泛亚临床微小转移灶的实体瘤如小细胞肺癌等应以化疗为首选治疗，或某些化疗效果较好的实体瘤进行根治性治疗；

（4）   手术或放疗前后的辅助或新辅助化疗；

（5）   癌性体腔积液，肿瘤所致上腔静脉压迫综合征等。

1．     肿瘤内科的治疗水平

根据疗效可分为：

（1）取得根治性疗效的肿瘤(治愈率在30%以上)有:淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童肿瘤和急性白血病等；

（2）术后应用能在一定程度上提高治愈率的肿瘤有:乳腺癌、大肠癌、卵巢癌和软组织肉瘤；

（3）可以明显延长生存期(治愈率在30%以下)的晚期肿瘤有:小细胞肺癌、非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、卵巢癌、头颈部癌等；

（4）有一定疗效，但尚未证明能延长生存期的有:肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等。

 

                 表 1 肿瘤内科的治疗水平

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   1.可根治的肿瘤(治愈率>30%)                  3.姑息疗效

     滋养细胞肿瘤                               肾癌

     睾丸生殖细胞肿瘤                           黑色素瘤

     Hodgkin病                                 子宫内膜癌

     Burkitt淋巴瘤                             前列腺癌

     大细胞淋巴瘤                               慢性白血病

     儿童急性淋巴细胞白血病                 多发性骨髓瘤

     儿童神经母细胞瘤                           头颈部癌

     Wilms瘤                                    胃肠癌

  2. 有效,只有少数病人可能根治的肿瘤      4.配合手术提高治愈率

(治愈率<30% )                            乳腺癌

急性粒细胞白血病                            肺癌

     成人急性淋巴细胞白血病                    大肠癌

     小细胞肺癌                                骨肉瘤

     乳腺癌                                 软组织肉瘤

部分卵巢癌

肝癌(肝动脉介入栓塞化疗)骨肉瘤  

    

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二．化疗的临床分类和应用方式

（一）。一般分类 通常根据治疗目的，将化疗分为三大类，即：

1．根治性化疗  根治性化疗的概念是指必须清除体内所有的恶性细胞。临床上一个直径1cm的肿瘤，其肿瘤细胞数往往≥109。经过治疗肿瘤细胞被杀灭4～5个对数级后，体内仍残留104肿瘤细胞，此时临床上无任何病状，可称为“完全缓解”或“临床治愈”。如在此时停止治疗，残留的肿瘤细胞又开始增殖，导致复发。因此，有效的根治性化疗又包括以下二个阶段：A.诱导缓解阶段，即使肿瘤细胞降至105以下达到完全缓解；B.缓解后治疗阶段（巩固与强化），使肿瘤细胞继续受到杀伤直至完全消灭，以达到根治。

临床上对于一些有治愈可能的肿瘤，如白血病、绒癌、何杰金氏病等，应尽早开始根治性化疗以达到根治的目的。

2．姑息性化疗，姑息性化疗的目的是提高生存质量和带瘤生存。临床上有些肿瘤病人，特别是晚期病人，目前的化疗并不能使之达到治愈，也不一定能延长生存期。此时应认真地权衡化疗可能带来的好处，与其毒副反应可能带来的痛苦，以改善生活质量为首要目的，来决定治疗策略。不必过分强调治疗的彻底性，应以反应小，痛苦小的治疗为选择。

3．研究性化疗，主要是指一些新药和新方案的临床试验。这是由于癌症化疗还是一门发展迅速，研究活跃的年轻学科，化疗的效果常常不能令人满意，仍需要不断地研究探索新的化疗药物和新的治疗方案。临床试验的病例选择应有严格的伦理学和科学原则，一般来说，凡应用现有标准疗效能够取得明显疗效，特别是有治愈希望的患者，不宜选作临床试验的对象。只有缺乏有效治疗方法或已用标准方案治疗失败的病例，才适宜选作临床试验，必须严格遵循GCP原则，并且取得患者的知情同意。

（二）．化疗的临床应用方式

1．全身化疗(Systemic Chemotherapy)：采用静脉注射、肌注或口服途径给药，药物分布于全身多种器官组织，常用于恶性血液病、中晚期实体瘤或有高度播散倾向的恶性肿瘤。其中，对有些肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤，首选治疗为化疗，或除化疗外缺乏其它有效的方法，故常常一开始就采用化学治疗，这种化疗称之为诱导化疗。诱导化疗的基本原则为：早期、联合、充分、间歇、个体化和有效。

如开始采用的诱导化疗方案治疗失败，需换用其它方案化疗时，常称为补救治疗(Salvage)，其目标是取得近期的客观缓解。

2．局部化疗(Local Chemotherapy)，包括特殊途径化疗：

  （1）腔内化疗：包括胸腔内化疗，心包腔内化疗及腹腔内化疗，可治疗癌性浆膜炎和浆膜腔积液。

   （2）鞘内化疗：通过腰椎穿刺鞘内给药，可使抗癌药进入脑脊液，常用于治疗中枢神经系统白血病或淋巴瘤、、中枢神经系统原发性肿瘤及其它恶性肿瘤的中枢神经转移。

  （3）介入化疗：通过高选或超选动脉或静脉插管与置管或穿刺，灌注大剂量抗癌药物以提高局部血药浓度，增强化疗效果。如肝动脉插管介入化疗（常与栓塞合用），或门静脉穿刺介入化疗治疗原发性或转移性肝癌。

  （4）瘤体内注射药物，即直接将抗癌药注入瘤体局部，如直接对小肝癌癌灶内注射无水酒精或丝裂霉素等，常在B超或CT引导下进行。

  （5）膀胱灌注化疗：主要用于治疗膀胱肿瘤，通过导尿管给药，常用药物有丝裂霉素吡喃阿霉素及卡介苗等。

（三）．基本名词

1．辅助化疗(AdjuvantChemotherapy)：  指在采取有效的局部治疗??手术和放疗后，主要针对可能存在的微小转移癌、手术或放疗中进入血液淋巴系统或体腔内的游离癌细胞及残余病变而进行的化疗，其目的是防止肿瘤复发、转移。恶性肿瘤是全身性疾病，在局部表现的同时，常常已有亚临床的微转移灶存在。Compertzian认为，肿瘤主体被手术切除以后，身体内残存的癌负荷大为减少，处于G0期的癌细胞进入增殖周期，此时给予化疗可大大杀伤肿瘤细胞。业已证明辅助化疗能明显提高多种肿瘤手术或放疗的疗效，对某些癌瘤患者能延长其生存时间及提高长期无病生存率。目前已肯定的术后辅助治疗能提高治愈率的肿瘤有：乳腺癌、大肠癌、骨肉瘤、睾丸肿瘤，某些软组织肉瘤（如横纹肌肉瘤）等。还有些肿瘤，目前术后辅助化疗疗效尚不肯定，但若手术时病变范围较广，肿瘤侵犯较深，淋巴结有转移，也应考虑做术后化疗，如非小细胞肺癌、胃癌等。

术后辅助化疗的基本原则：

（1）尽早开始，一般在手术后2周内，无特殊情况最迟不超过4周。

（2）联合化疗，选用疗效肯定的药物组成方案，一般化疗6～8周期。

（3）充分治疗，保证足够的剂量强度，不得随意减少剂量。

（1）   合适的用药期限，一般为1～1.5年，如无复发、转移，至多不超过2年。

    化疗应做多少周期需根据病情及病种而定。一般对于适合做辅助化疗的病种，如绝经期前乳腺癌、睾丸癌、软组织肉瘤及肺癌等，当手术已切除原发肿瘤，临床检查尚未发现远处播散时，为了杀灭体内微小转移灶，需行6周期化疗。有学者认为：正规、足量6个周期化疗足以杀灭体内对化疗药物敏感的癌细胞，剩余的耐药细胞即使再加用化疗，延长周期数也很难奏效。对于首选化疗的病种，如恶性淋巴瘤、小细胞肺癌等，适合的化疗周期数是当肿瘤达到完全消失后再加用2个周期，例如：经4周期化疗后肿瘤完全消失，则再加2周期，即总数为6个周期的化疗。但有时对恶性程度极高的肿瘤，或极易复发的肿瘤，可适当增加周期数，不主张无限制地延长化疗时间。

2．新辅助化疗(New-adjuvant Chemotherapy)：指对临床表现为局限性肿瘤，可以或有可能缩小后进行局部治疗者，在手术或放疗前一般时间先使用化疗。其目的在于：（1）首先是控制原发灶，即化疗使局部肿瘤缩小降级（debulk,去巨块），从而以利手术或放疗开展，并缩小手术切除或放射照射范围，减轻伤残，减少术中或放疗时肿瘤细胞的医源性播散；或为进一步的手术和放疗创造机会或提供条件。（2）化疗可清除或抑制手术或放疗前就可能存在的微小转移灶，从而提高手术或放疗效果，改善预后。（3）早期用药可以减少耐药性的产生，并可根据术后病理组织学检查肿瘤病灶的变性坏死和间质反应等改变，估计已用的抗癌药的疗效（相当于体内药敏实验），以指导术后化疗筛选合适的药物与方案。临床研究已证实新辅助化疗对非小细胞性肺癌、头颈部癌、乳腺癌、直肠癌、膀胱癌、骨肉瘤及软组织肉瘤，可减小手术或放疗范围和防止手术、放疗后复发转移，并可能提高食管癌、鼻咽癌等局部治疗的效果。

3．主导化疗（Primary Chemotherapy）：指那些效果突出，不亚于或优于手术治疗的化疗，如化疗在小细胞肺癌治疗中占具首要地位，骨肉瘤的术前及术后化疗起决定性作用等。

2．     同步化疗（Concomitant Chemotherapy,相伴化疗）：一般是指与放疗同时进行的化疗，此时肿瘤灶血供尚未受到放疗的严重损伤，而肿瘤细胞正受到放疗的攻击，化疗药物易于渗入，可与放疗起协同作用，加强杀灭肿瘤细胞，同时，还可能减少放疗过程中肿瘤细胞向远处转移播散。如常用于直肠癌、小细胞肺癌、淋巴瘤和鼻咽癌等治疗过程中。

三、肿瘤化疗的药理学基础

50多年来筛选过的抗癌化合物或植物提取样品多达50多万种；但是，经过临床试验有确切疗效的药物只有几百种，而目前常用的药物在60-70种。

（一）、抗癌药物的传统分类

一般根据药物的化学结构、性质、来源及作用原理，将抗癌药物分为六类。

1．烷化剂  此类药物最早问世并用于临床，按其结构特征分为如下类型：

（1）氮芥类及其衍生物  主要的药物有环磷酸胺、异环磷酸胺、氮芥等。

（2）亚硝脲类  主要药物有卡氮芥、环已亚硝脲等。

（3）乙撑亚胺类  主要药物有噻替哌及三亚胺嗪等。

（4）甲烷磺酸酯类  主要有马利兰。

（5）环氧化物类  主要有二溴甘露醇及二溴卫予醇。

（6）其他  如顺氯氨铂等。

2．抗代谢药物  为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖，分为叶酸拮抗剂类、嘧啶拮抗剂类及嘌呤拮抗剂等。

（1）叶酸拮抗剂类  主要有氨甲喋啶。

（2）嘧啶拮抗剂类  主要有氟脲嘧啶、阿糖胞苷。

（3）嘌呤拮抗剂类  主要有6-巯基嘌呤等。

3．抗生素类  主要来源于放线菌属，如正定霉素、阿霉素、链霉素。

4．植物药  如长春碱类、木脂体类等。

5．激素类  主要有性激素、黄体激素及肾上腺皮质激素。

6．其他  主要有抗转移药物，酶制剂、金属化合物及杂类。

目前应用的抗癌药物，大部分作用于干扰或阻断细胞的增殖过程，作用原理主要有以下几方面。

1．通过阻碍脱氧嘌呤核苷或脱氧嘧啶核苷的合成、互换、还原，干扰DNA的合成，如大部分抗代谢类药物。

2．损伤纺缍体，使丝状分裂停滞，如长春碱类。

3．通过烷化作用与DNA交叉联结，以破坏DNA的结构与功能，如烷化剂。

3．            干扰核酸合成中的转录过程，阻碍RNA的合成，如放线菌素D，柔红霉素等。

（二）、肿瘤细胞增殖周期与抗癌药物分类

肿瘤组织的癌细胞群体基本上分为三大类，第一，增殖细胞群：是指不断按指数分裂增殖的癌细胞，其占整个癌细胞群的比例称为增殖比率（GF）。各种肿瘤的GF不同，GF高的肿瘤，如绒癌、白血病、淋巴瘤等，瘤体增大迅速，对化疗敏感性亦较高，故化疗效果好，甚至可通过化疗而达到治愈。而GF小的肿瘤，如大部分实体瘤，往往对化疗不敏感，疗效不满意。第二，静止细胞群（G0期）：是指具有增殖能力但暂不进入细胞周期的细胞群。当增殖细胞被药物杀灭后，G0期细胞即可进入增殖期，G0期对药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。第三，无增殖能力细胞群，此种细胞既不增殖也不丢失，在治疗中无意义。当然，值得提出的是：这三类细胞细胞群不是静止不动的，而是处于相对运动中。

增殖细胞群中的细胞不断分裂，先经过长短不一的休止期（G1期），进入DNA合成期（S期），DNA倍增后，再经过短暂的休止期（G2期），进入有丝分裂期（M期）。有时，G1期明显延长，细胞和长期处于静止的非增殖状态，即前述的G0期。在肿瘤细胞被大量杀伤后，G0期细胞可重新进入增殖周期。

按抗恶性肿瘤药物对各时相肿瘤细胞的敏感性不同，可将其分为二大类，即细胞周期非特异性药物（CCNSA）和细胞周期特异性药物（CCSA）。

（1）。CCNSA：细胞对药物的敏感性与细胞的增殖状态无关，可杀伤细胞增殖周期中的各相细胞，包括G0期细胞。烷化剂和抗生素类药物大多属于此类。

（2）。CCSA：细胞对药物的敏感性与细胞的增殖状态无关，主要作用于细胞周期的某一时期，如主要作用有丝分裂期的又称M期特异性药物，植物药长春新碱类属于此类；主要作用于S期的又称S期特异性药物，如MTX、5-Fu等。

认识CCNSA和CCSA的疗效和作用特点，对临床合理使用抗癌药物有重要意义。CCNSA的作用特点是呈剂量依赖性，其杀伤肿瘤细胞的疗效与剂量成正比，即增加剂量，疗效增强。在使用时，应大剂量间歇性给药。而CCSA的作用特点是呈时间依赖性，开始时，其杀伤的疗效也与剂量成正比，但达到一定剂量时即向水平方向转折，形成一个坪，再增加剂量也不能相应地提高疗效，反而毒性大增。治疗上应小剂量持续用药。另外，CCNSA和CCSA对肿瘤细胞的杀伤大多服从一级动力学原理，即每次化疗只能杀灭一定比例的肿瘤细胞。所以，在诱导缓解成功后，应与符合0级动力学原理的生物（免疫）治疗相配合，才可能逐步消灭全部肿瘤细胞。