肿瘤的病因1

           肿瘤的病因学研究动态南京军区总医院肿瘤内科于正洪

    引起肿瘤发生的原因非常复杂，既涉及到外界因素如化学致癌物质、电离辐射、病毒等多种多样的环境致癌因素，又与机体细胞的DNA改变、遗传特性、免疫功能、激素水平的变化等密切相关。恶性肿瘤是体内外两方面各种因素之间相互作用的最终结果，是多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。本内容仅限于体外环境致癌因素。
    可能引起人类肿瘤的致癌因素非常多。据流行病学家的估计，70％～80％的人类肿瘤与环境致癌因素直接或间接有关。
     人体肿瘤的发生过程复杂而又漫长，一般将整个变化过程分为：启动（initiation）、促进（Promotion）和演进（Progression）三个阶段。三者各有本身的特点，又互相连续逐渐过渡，有一定程度的重叠，没有很截然分明的界限。各种致癌物质影响肿瘤发生的强弱程度差异很大，就它们在致癌过程中的作用而言，可以分为启动剂和促进剂、完全致癌物和不完全致癌物。启动剂是指某些化学、物理或生物因子，它们可以直接改变细胞遗传物质DNA的成分或结构，一般一次接触即可完成，其作用似无明确的阈剂量，启动剂引起的细胞改变一般是不可逆的。促进剂本身不能诱发肿瘤，只有在启动剂作用后再以促进剂反复作用，方可促使肿瘤发生。促癌物的种类也很多，如某些激素、药物和佛波醇酯（tetradecanoyl phorbolacetate，TPA）等。有的促癌物只对诱发某种肿瘤起促进作用，而对另一种肿瘤的发生不起作用，例如糖精可促进膀胱癌的发生，但对诱发肝癌不起促进作用；苯巴比妥促进肝癌的发生，但不影响膀跳癌的发生。有些致癌物的作用很强，兼具启动和促进两种作用，单独作用即可致癌，称为完全致癌物，如多环芳香烃、芳香胺、亚硝胺、致癌病毒等；另一些物质作用较弱，只能起到启动或促进作用，称为不完全致癌物。
     某种物质对人类是否致癌，往往需要经过长期复杂的研究、分析方能作出明确的鉴定。国际上有些机构长期从事这方面的专门工作，其中最具权威性的当推国际癌症研究组织（IARC）和美国环境保护署（EPA）。它们的评定标准和分类虽有所不同，但所得结果大同小异。按照通常的习惯，将环境致癌因素分为化学、生物和物理因素三大类。    
一. 化学致癌物
     化学致癌物的种类
     环境中的化学致癌物质的种类非常多，它们的化学性质千差万别，作用机制常不相同，致癌作用的强度相差异常悬殊，各家对致癌物质的分类亦很不相同。按照它们的化学性质，主要包括下列一些种类的物质：
     烷 化 剂：芥子气、环氧乙烷、氯乙烯、苯、烷化抗癌药物等
     多环芳香烃：苯丙芘、甲基胆蒽、沥青、煤焦油等
     芳 香 胺：联苯胺、硝基联苯、乙萘胺等
     亚 硝 胺：二乙基亚硝胺、甲基辛基亚硝胺等
     金 属 元素：镍、铬、砷等
     矿 物 类：某些石棉纤维等
     药 物：某些激素、某些抗癌药物等
     生活嗜好物：香烟、槟榔等
    环境中致癌物质的来源甚广，有的来自自然界，也有来自人工合成。自然界存在的致癌物质可来自植物（如苏铁苷、黄樟素）、细菌（如大肠杆菌可合成乙硫氨酸、肠道菌群在某些条件下可合成亚硝胺类化合物）、霉菌（如黄曲霉毒素、镰刀菌素）等。但更有许多是来自人工合成（如多环芳香烃、胺类化合物、抗癌药物等）、工业产物（如某些化工原料、染料、农药、药物等）或日常生活环境（如香烟烟雾、食品烹调的热裂解产物中都含有多种致癌物质）。
     化学致癌作用
     化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。环境中只有少数种类的致癌物质在进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。
     由于机体对致癌物质代谢活化的差别很大，所以有些化学物质对某种动物是致癌的而对人类或另一种动物则没有致癌性。即使都是致癌物质，它们的致癌能力相差亦非常悬苷殊。例如用1／10亿浓度的黄曲霉毒B1已经容易成功地诱发大鼠肝癌，而用黄樟素饲料则需用于分之几的浓度方可诱发成功，两者相差达数十万倍之多。化学致癌物的作用强度相差如此悬殊，对于估计它们的现实危害性有很大的实际意义。例如已经明确糖精是一种很弱的膀跳促癌物，据估计美国约有5000万人口应用糖精，推算出每年约可能引起50例膀胱癌病人；但若禁用糖精，人们将转而大量应用食糖，则因糖尿病恶化、心血管疾病、肥胖症等所引起的死亡总数更要比50例膀胱癌严重许多倍，所以美国并未严格禁用糖精。
     环境中的化学致癌物进入人体的途径很多，其中主要是通过消化道、呼吸道和皮肤接触。许多间接致癌物可在细胞色素P－450混合功能氧化酶、各种还原酶或水解酶的参与下，经过氧化、还原、水解等化学反应，代激活化成为最终致癌物。最终致癌物多为一种亲电子性（electrophilic）的分子，可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团（nucleophilic group）发生作用，引起DNA损伤或形成DNA加成物、染色体畸变，使细胞突变和癌变。细胞DNA的甲基化水平对基因表达起调节作用，化学致癌物可以引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低，可能激活某些癌基因，引起细胞恶变。另一方面，有的致癌物经过葡萄糖醛酸基转移酶、谷胱甘肽转移酶、磺基转移酶、乙酸基转移酶等的结合反应，被灭活或排出体外。机体的各种酶的存在和活性高低都受到机体的基因表型的调控，所以化学致癌物的体内活化引起肿瘤发生的过程，既受环境因素的影响，又受到机体遗传背景的控制。人群中个体的基因表型千差万别，从而决定了不同个体对化学致癌物的敏感性有很大的差异。
     肿瘤发生过程中，除了各种致癌物的单独作用外，它们还可能互相影响，发生不同的联合作用：①协同致癌作用（syn－carcinogenesis），指单独作用时两种物质都是弱致癌物，而同时作用或先后作用时则会显著增强诱发肿瘤的作用；②共致癌作用（cocarcinogenesis），指致癌物在某种非致癌物存在的情况下，致癌作用加强。③抗致癌作用（anticarcinogenesis），即互相拮抗、减弱致癌作用。这种认识具有重要的理论意义和实用或潜在的实用意义。例如开发利用抗氧化剂维生素A、维生素E、硒、茶多酚等；某些激素、花生四烯酸代谢抑制剂、蛋白酶抑制剂等用以预防或减少癌症，便是实例。