肿瘤的化疗4

七． 肿瘤化疗的新进展

（一）、在造血干细胞及造血因子支持下的大剂量化疗

关于化疗剂量强度与疗效相关性的理论已在前节述及。如何提高化疗剂量强度是化疗成功的关键。日前，通过造血干细胞及造血细胞因子支持大剂量化疗，把化疗剂量强度提高到一个新的“极限”，从而使病人获得更好的疗效愈来愈受到重视。南京军区总医院肿瘤内科于正洪

1．自体骨髓移植（ABMT）的应用及G-CSF的作用  近10年来，ABMT支持超大剂量化疗治疗恶性肿瘤得到了广泛的重视，几乎所有对化疗敏感的肿瘤均进行了ABMT的研究。其中中、高度恶性NHL、乳癌、小细胞肺癌、卵巢癌的研究较多，结果均提示可在一定程度上改善预后。Mskcc在1981年12月至1985年12月间，使用ABMT治疗有高危因素大细胞淋巴瘤31例，结果初治有效的病人立即进行ABMT，79%的病人可获得长期无病生存，而常规治疗2年存活率仅20%。William等对102例高危乳癌（腋淋巴结阳性≥10个）在术后辅助化疗时进行ABMT，结果2.5年无病生存率为72%，明显高于对照组。

然而在ABMT支持下进行超大剂量化疗后大约有15天的粒细胞缺乏期，这一阶段严重感染高达30%～40%，是移植死亡的主要原因之一。G-CSF是首先被用来促进骨髓恢复，减少感染的造血生长因子。临床研究结果表明，G-CSF治疗组在住院时间，抗生素使用天数、发热及感染持续天数均明显缩短。

2．外周造血干细胞移植（APBSCT）  继ABMT之后，自体外周造血干细胞移植（APBSCT）又成为另一种支持超大剂量化疗的手段，并且认为APBSCT较ABMT有以下优点：①移植后造血（尤其是血小板）及免疫重建快；②造血干细胞来源方便，不需要麻醉等；③可以重复多次移植，支持多疗程超大剂量化疗；④外周血肿瘤细胞感染机会少；⑤如骨髓有肿瘤浸润或曾行骨盆放疗不适合做ABMT者，适合于APBSCT，另外，研究表明，其疗效与ABMT相比无明显差异。

外周血造血干细胞及祖细胞数很少，正常状态下要收集到足够的造血干细胞保证移植成功比较困难，并且有资料表明移植后造血重建的速度与回输的干细胞及祖细胞的数量成正比。近年来，大量文献报告，G-CSF是有极良好的体内扩增PBSC的作用。扩增的方法有单有G-CSF5～8天或化疗后G-CSF为10天左右，在扩增高峰期进行分离。

3．异基因造血细胞移植

目前，异基因造血细胞移植主要适应征为急性白血病、慢性粒细胞白血病、MDS等，另外可试用于非恶性血液病。此外，异基因外周血干细胞移植和脐带血干细胞移植近年也得到迅速的发展。特别是脐带血中造血干细胞有许多优点，如干细胞增殖能力强、移植后移植物抗宿主病轻、来源方便广泛。但因其干细胞数量较少，主要应用于儿童，进期也有成功应用于成人的报告。现阶段的主要问题是如何控制移植后移植物抗宿主病。

4．G-CSF单独应用  目前认为所有的造血细胞都是从造血干细胞和祖细胞分化而来，造血生长因子可通过造血干细胞或祖细胞上的特异性受体或附属细胞上的受体对不同阶段的造血细胞起作用。G-CSF是造血生长因子中应用最广泛、发展最迅速的一种。I/II期临床研究表明，在常规剂量化疗中加用G-CSF，可以明显地缩短粒细胞缺乏的时间，减轻骨髓抑制的程度，加快骨髓造血机能的恢复以及减低因ANC下降所致的感染率。进一步的研究也表明，在G-CSF支持下加大每疗程的剂量和/或缩短化疗疗程间歇时间，提高化疗剂量强度是可能的。如未应用G-CSF时阿霉素的安全剂量为每3周75mg/m2，而采用G-CSF每2周可给125或150mg/m2，剂量强度增加了6倍。最近日本临床协作组在G-CSFF支持下SCLC病人加大剂量强度的前瞻性研究表明，多疗程的CODE（CTX、VCR、ADM、VP16）每周交替给药方案在G-CSF支持下基本上能耐受，同时病人生存期也较对照组延长。

G-CSF的作用发挥与给药剂量、给药途径及给药方案有很大的相关性。曾试用的给药方案有：化疗前使用、与化疗同时使用、化疗后即刻使用及化疗间歇使用。化疗前或与化疗同时应用使得骨髓前体细胞进入循环，升白效果不佳；化疗间歇给药还可导致白细胞计数低谷、延长或恢复效果不满意；若在化疗后立即给药，就白细胞数从最低恢复而言可获得满意的效果。给药的途径目前多推荐皮下注射和小剂量静脉点滴，因为这二种途径能取得与静脉大剂量推注相同的效果且副作用较小。

（二）、开辟新的治疗靶点

肿瘤的化学治疗正从抗细胞增殖扩展到针对多个靶点，特别是针对肿瘤发生的分子机制的治疗措施越来越受到重视。

1．诱导分化治疗 

现代研究表明肿瘤细胞在某些药物或物质的作用下，可出现细胞分化，失去肿瘤细胞的某些恶性特征，向正常细胞过渡，甚至转变为正常细胞。它而是。肿瘤细胞分化诱导剂及诱导分化治疗是肿瘤治疗研究的新途径，其基本特点在于不同于传统的化疗，不以杀伤肿瘤细胞为目标，而是通过诱导肿瘤细胞改变其内环境达到逆转治疗的目的，即诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常细胞。维甲酸诱导分化治疗APL成功为肿瘤诱导分化治疗已取得令人满意的效果，树立了一组良好的范例；极大地推动了国内和国际诱导分化研究的进展。对实体瘤治疗的研究也在进行之中，并已取得一些初步结果。

诱导分化剂能作用于细胞生长的各个环节，是一个多步骤的复杂过程，其主要作用机制为①从基因水平对肿瘤细胞进行调控，主要是调节细胞增殖与分化的相关基因。②通过蛋白激酶诱导细胞分化，诱导分化剂通过影响蛋白激酶的合成数量及活性产生诱导分化作用。③增加非特异性脂酶的活性和单核细胞分化相关的细胞表面抗原的表达，抑制肿瘤细胞的分裂。

临床上据报道已有15种分化诱导剂进入I、II、III期临床试验，最多的病种是白血病及骨髓异常增生综合征，包括其诱导分化的机理，疗效与副作用的处理。小剂量阿糖胞苷及维甲酸是临床研究最多的两种分化诱导剂。肿瘤细胞的分化诱导剂的研究历史虽短，但作为一种新的肿瘤防治途径已日趋受到重视。寻找新型的高效低毒的分化诱导剂，是肿瘤分化研究的一个重要方面。

2．阻止微血管蛋白解聚而干扰有丝分裂的药物  紫杉醇的发现是近15年来发现的最主要的抗癌新药，其抗癌机理独特，即促进微管蛋白聚合并使它不易解聚。近年来，临床报告对抗药的卵巢癌、乳腺癌、非小细胞部肺癌及恶性黑色素瘤有突出疗效。

3．抗肿瘤血管形成治疗 恶性肿瘤的生长必须依赖新生血管不断地为其提供营养和排除代谢产物。因此，抑制和破坏新生血管就可以防止恶性肿瘤的生长和转移。

70年代初，美国学者Folkman根据前人的工作和自己的长期观察，提出了“肿瘤生长依赖血管生成”的著名学说，在正常人的组织中，血管内皮细胞的倍增时间约1年，而实体瘤组织中的血管内皮细胞的倍增时间仅4天，当转移灶的癌细胞处于无血管生成的血管前期时，其增殖速度较慢，当肿瘤血管系统在转移灶里形成并使癌灶进入血管期后转移灶快速增长。到90年代初，Folkman进一步完善了该学说，指出：“一旦肿瘤形成，其细胞群体的每一次扩增都以长入肿瘤的新生血管数量增加为前奏”。

目前积累的大量资料表明，微血管网络的形成是实体瘤快速生长不可缺少的前提条件之一，这些新生血管同时也为肿瘤细胞进入血液和淋巴循环播散提供了重要的门户。这种肿瘤生长和转移对血管生成机制研究从一个侧面说明肿瘤发生发展的内在条件。因此，对血管生成机制的研究正在成为目前肿瘤分子细胞生物学研究的一个热点。通常认为肿瘤血管形成的过程主要包括以下几个步骤：①血管内皮下基底膜溶解及内皮细胞活化；②内皮细胞向肿瘤组织迁移；③血管内皮细胞增生；④形成血管。 血管生成为血管刺激因子与抑制因子平衡失调的结果：当血管内皮生长因子（VEGF）血小板源性生长因子（PDGF）、基底成纤维细胞生长因子（bFGF）等来自循环的内泌素，或来自肿瘤相邻的细胞外间质和炎性细胞的旁泌素，及来自血管内皮细胞本身的自泌素占优势时，则启动肿瘤细胞的“血管生成开关”激活血管生成因子，促进内皮肤细胞迁移、增生，形成血管芽及微血管，同时亦激活血管外间质的基质金属蛋白酶活性，使细胞外间质降解，有利于血管形成及肿瘤伸延和转移。血管生成的主要因子有VEGF、bFGF、PDGF等以及参与微血管生成过程的内皮细胞迁移、锚定、粘着及信号传导的整合素等。在多种肿瘤细胞中VEGF往往大量存在于肿瘤坏死及活跃生长的细胞之间的区域，提示VEGF可能是这些肿瘤血管生成中最重要的介质。内皮细胞表面存在有大量的VEGF受体，许多因子通过调节VEGF受体的表达来调控血管和生成。

Folkman教授首先提出抗血管生成治疗的观点，其要点是针对血管生成过程的不同环节，选择性地遏制新生血管的形成。近10余年来，各国已研制开发了大量的抗血管生成药物。1994年，Folkman博士分离出血管抑素并证明了它抑制血管内皮细胞增生的活性。进一步的研究又发现了内皮抑素。目前这两种药品未应用于临床。直接抑制内皮细胞增殖的药物TNP--470已进行 期临床验证。苏拉明近几年被发现对多种常规化疗无效的恶性肿瘤有一定的抗癌作用。实验研究表明苏拉明在体外抑制多种生长因子（包括PDGF、EGF、TGFß）刺激的肿瘤细胞的生长和大多数内皮细胞生长因子（包括FGFs、VEGF）刺激的血管内皮细胞的生长。这一作用与苏拉明的分子结构密切相关，苏拉明是一种多磺酰萘酰尿素化合物，在生理条件下分子中多个磺酸基解离使分子具有较多的阴离子，这种负电性质的分子能聚集在aFGF、bFGF、或PDGF分子与之形成多聚体，从而阻止这些生长因子的活性，阻止肿瘤的新血管生成并抑制肿瘤的增生。另外，苏拉明还可能抑制肝素酶，抑制肿瘤的侵袭，抑制运动信号传导中的关键酶。反应停近年来由于动物及体外和体内实验发现其具有抑制血管生成等作用。与此同时，进行了肿瘤血管的表型特征的研究。随着对肿瘤血管表型特征认识的不断深入，抗体介导的血管导向治疗日益引起人们的关注，这个治疗举措不是以抑制血管生成为目的，而是借助单克隆抗体或其毒素交联物的细胞毒作用，选择性地破坏已经形成的肿瘤血管，因而更适用于治疗瘤体较大、较晚期的肿瘤。

4．信号传导阻滞剂

在正常细胞中，各条信号通路交织成网络，可以相互平衡、补偿和替代，具有缓冲功能，而在肿瘤细胞中，则失去了这种平衡和缓冲功能，较强地依赖于某一条或某几条高活性信号通路。目前，研究肿瘤细胞信号传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，正成为极具吸引力的研究热点。一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止，另一方面可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生长调节机制。因此以病变信号转导系统为靶点设计的抗信号药物近年来已成为一个热门的研究领域。这些靶点包括突变信号蛋白的构象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导有关的酶等。蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、磷脂代谢酶和Ca2+信号抑制剂、受体结合拮抗剂等抗信号药已显示出较好的抗肿瘤活性。从理论上讲，抗信号药物以信号转导为靶点，是真正基于瘤变机制的抗癌药物，与作用靶点在癌细胞和正常细胞中无本质区别的传统化疗药物相比，具有选择性强、读副作用小、不受细胞产生抗药性的影响等优点，尤其对晚期肿瘤或转移癌可能具有独到的疗效，很有可能成为新一代的抗癌药物。但这方面的研究起步较晚，能够明显改善病人存活的抗信号药物几乎还未被发现，大部分药物仍处于临床前研究阶段。抗信号药物能否发展为真正有效的临床药物，还需要更为广泛深入的临床研究提供有力的证据。

4．生长因子受体  如新药Surnmin可抑制生长因子受体，用于治疗卵巢癌及前列腺癌，疗效均在20%左右。

5．作用于控制细胞周期的基因  如新药DistamycinA可选择性地作用于DNA上促进肿瘤细胞生长的基因区。

6．拓扑酶抑制剂  如VP-16、VM-26为拓扑酶II抑制剂；喜树碱类为拓扑酶I抑制剂。

其他还有作用于细胞微粒体、改变细胞膜、作用于钙通道等等。

三．新的观念

1． 巴黎宪章的意义

2．免疫-化学疗法，生物-化学疗法