肝源性糖尿病中西医结合诊治研究进展

    贺  琴   孙希杰   谢杏榕   李儒贵   吴  凡   谭华炳

 

    肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes, HD）是指继发于肝实质损害的糖尿病，临床表现以高血糖，葡萄糖耐量减低为特征^[1]。与2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）发病率急剧升高一样，近年HD的发病率明显上升。HD发病率上升与肝病流行病学改变密切相关：抗病毒治疗使上消化道出血、肝衰竭等致死性并发症下降，患者生存时间延长；酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver disease, AFLD）、非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）发病率急剧上升；丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）的感染率急剧上升。因此，HD的病因地域差异明显：欧美国家，NAFLD、AFLD、慢性HCV感染等为较常见原因^[2]；我国属乙型肝炎（Hepatitis B virus, HBV）流行区，HD的主要原因是HBV相关疾病，但NAFLD、AFLD、HCV导致的HD发病率在上升。早期及时诊断HD，正确治疗HD，对提高患者生存质量十分重要。十堰市人民医院肝病科谭华炳

    近年来，中医、西医对HD的研究取得了较大的进步，特别是中医药在HD的治疗上显示出巨大优势，现综述如下。

    1　HD中医病因病机

    在HD的诊治上中医药具有一定的优势。糖尿病属中医“消渴”范畴，肝病是HD的始动因子，肝胃郁热是HD的直接病机，肝肾阴虚是HD的内在因素，瘀血阻络是HD的病理基础，肝源性糖尿病中医病机以热、虚、瘀3个阶段的演变规律较为常见^[3]。《伤寒论》曰“见肝之病，知肝传脾……”，肝病传脾，为肝病向HD转化过程的基本病机。肝病传脾，肝气不畅，脾胃转输失调，升降失司，一方面使水谷精微化生及气血津液输布代谢障碍，水谷精微不能随气机升降出入以荣养四肢百骸郁留于血中；另一方面使水谷积滞郁久化热、灼伤胃津使得胃中燥热，甚则伤肾，两方面因素导致内热津伤，最终发为消渴^[4]。胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）与瘀血密切相关，认为瘀血既是一种致病因素，又是一种病理产物，并贯穿于疾病的始终。仝小林^[5]认为瘀血阻络是导致肝纤维化及HD IR的重要因素。

    2  HD西医发病机制研究

    2.1  IR、胰岛素分泌不足先后发生  IR是T2DM的主要发病机制，也是HD最主要的原因，在NAFLD和AFLD存在IR已经得到公认。NAFLD兔胰岛素水平升高，血糖水平升高，且与 NAFLD程度有关^[6,7]，说明NAFLD兔存在IR、糖耐量下降。相对于NAFLD和AFLD导致的HD存在IR已经得到公认，病毒性肝病导致的HD存在IR许多人认识不足。肝脏作为人体的代谢中心，50%~80%的胰岛素经肝脏清除，慢性肝病、肝硬化时肝细胞数目减少及肝细胞功能减退，胰岛素灭活减少；同时伴门-腔静脉分流时部分胰岛素可绕过肝脏进入体循环，使肝脏摄取胰岛素进一步减少，造成高胰岛素血症^[8]。HD患者餐后2h血糖/空腹血糖、空腹血浆胰岛素显著高于其他的T2DM患者^[9]。肝硬化患者的Child-Pugh分级与胰岛素水平呈正相关，与胰岛素敏感指数呈负相关，即随肝硬化程度的加重，IR的程度也越重^[10]。随病情进一步发展，IR出现并逐渐加重，胰岛β细胞不能相应增加足够的胰岛素分泌，胰岛素分泌相对缺乏，出现糖耐量减低^[11]；长期的胰岛β细胞代偿性分泌，导致其功能衰竭，胰岛素分泌绝对不足，发展为HD。

    2.2　胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors, IGF-1）与生长激素（Growth hormone, GH）代谢紊乱  IGF-1是一种依赖GH刺激、主要在肝细胞合成和分泌的同化激素，其序列70%与胰岛素同源，与IGF-2一起被称为生长介素（somatomedin）^[12]。IGF-1通过IGF-1受体介导发挥胰岛素样效应，抑制GH和胰岛素分泌，降低高胰岛素血症；同时改变自主神经活性，增加骨骼肌血流量，提高胰岛素或胰岛素受体后敏感性^[13]。GH通过肝脏GH受体介导促进IGF-1基因表达，促进IGF-1的合成和释放；而IGF-1能反馈抑制垂体释放GH，即GH/ IGF-1轴。肝硬化患者血浆IGF-1水平显著降低，而空腹GH水平增加，与肝硬化Child-Pugh评分呈显著正相关^[14,15]。肝硬化时肝细胞表达生长激素受体（Growth hormone receptor, GHR）水平降低，肝组织GHRmRNA和酸不稳定亚单位（aeid-labile subunit, ALS）mRNA水平降低；由于肝硬化患者存在高胰岛素血症，抑制外周GHR，使GH与有效GHR结合减少，IGF-1合成和释放减少、水平下降，从而减弱IGF-1对垂体GH分泌的负反馈调节，使GH分泌增多，加重高GH血症；高GH血症可使肝脏摄取葡萄糖的能力减退，糖原分解和糖异生能力增强，使游离脂肪酸增加，降低外周组织对葡萄糖的摄取和氧化，加重外周组织IR，导致糖代谢异常甚至HD^[16,17]。

    2.3  肝炎病毒及免疫复合物毒性作用  丙型肝炎（Hepatitis C）与HD关系最为密切：西西里地区1151名患有丙型肝炎致肝硬化患者，DM的发病率为23.6%^[18]，国内报道的发病率为27.6% ^[19]，Mehta等^[20]对丙型肝炎和DM之间的相关性进行了分析，发现9841名21岁以上成人中，40岁以上丙型肝炎患者患T2DM者是非丙型肝炎患者的3倍。崔春吉等^[21]发现，丙型肝炎后肝硬化患者并发HD的发生率远高于其他因素所导致的肝硬化，提示HCV感染可能是独立于慢性肝病之外的DM发生的附加危险因素。Takumi等^[22]发现，清除HCV可改善IR、胰岛β细胞功能及肝细胞上胰岛素受体亚基（insulin receptor subunit, IRS）1/2的表达，说明HCV与肝硬化患者DM的发生密切相关。HCV在胰腺组织复制，造成胰腺组织及胰岛细胞破坏，导致β细胞功能降低，HCV感染可导致与病毒相关的自身免疫，造成交叉免疫反应，也会导致胰岛细胞破坏，细胞功能降低，由于β细胞功能降低，使其在高血糖时分泌胰岛素功能下降，从而导致IR^[23]。Masini等已在HCV阳性伴随有形态学改变和体外糖刺激胰岛素反应减弱的患者的胰岛β细胞中发现病毒样颗粒^[24]。HBV除存在于肝细胞外，在胰腺组织及纯净胰液中亦发现HBV-DNA或HBsAg。乙型肝炎后肝硬化患者行术中肝脏、胰腺活检，发现HBV-DNA阳性的胰腺组织光镜下结构正常，电镜下胰腺的内、外分泌细胞超微结构均有改变，伴病毒颗粒存在。HBV可直接或通过免疫介导对胰岛β细胞造成损伤，导致胰岛β细胞分泌下降或不能分泌成熟胰岛素，而分泌较多不成熟的“假性胰岛素”^[25]。肝脏和胰腺有着相似的组织结构和胚胎起源可能是导致肝炎病毒直接或通过免疫介导损伤胰岛β细胞的原因。

    3  HD中西医结合治疗

    原发病治疗是根本。在治疗肝病的同时，通过综合治疗，使血糖得到控制，有助于打断疾病的恶性循环。在HD的治疗中，中医药具有较高的应用价值，具有抗病毒、调节免疫、防治肝纤维化、调节血糖多种作用。

    3.1  肝病病因治疗

    3.1.1  病毒性肝炎  病毒性肝病导致的HD，抗病毒治疗是治疗的关键，根据病原学检查结果，可以选用干扰素（长效或短效）、核苷（酸）类似物。恩替卡韦治疗HBV活跃复制的乙型肝炎肝硬化伴HD，不但能有效抑制HBV-DNA复制使肝功能恢复，病毒基因变异率低还能使HD得到有效控制^[26]。

    3.1.2  脂肪性肝病（NAFLD、AFLD） 针对病因学给予相关治疗，包括戒酒、减轻体重、降低血脂、调节血糖等治疗。

    3.2  调节血糖治疗  DM可以直接导致肝脏损害，DM导致的脂质代谢紊乱、脂肪肝等加重肝脏损害。HD的治疗目的为改善和保护肝功能，降低高血糖，缓解症状；纠正脂代谢紊乱及其他代谢紊乱；防治肝病及DM各种并发症的发生和发展，降低死亡率；通过教育，使患者掌握自我监测、自我保健的能力，确保治疗达标^[27]。根据病情选择胰岛素、中药、西药口服降糖药。

    3.2.1  胰岛素  对HD患者，提倡尽早使用胰岛素，不但能有效降低血糖，同时有利于肝细胞修复和肝功能恢复。使用胰岛素时尽量选用短效胰岛素，剂量由小到大。由于HD患者肝糖原储备减少，且胰高血糖素促使肝糖原分解能力较正常人下降，故胰岛素使用不当易造成严重低血糖^[28]。

    3.2.2  口服降糖西药  口服降糖药物在NAFLD导致的HD具有使用空间，在AFLD导致的HD使用慎重。在病毒性肝病导致的HD除α-葡萄糖苷酶抑制剂（延缓碳水化合物吸收，改善餐后高血糖，对空腹血糖正常、餐后血糖升高的肝源性糖尿病患者有一定的使用价值。但失代偿期肝硬化继发HD者常有消化吸收障碍，使用后在胃肠道不能有效发挥作用，且可使腹胀加重。还可致血氨升高，偶见肝酶升高，有严重肝损害者慎用^[29]）外，禁用其他药物。

    3.2.3  中医药  中医药具有“同病异治，异病同治”的特色。中药绞股蓝提取物绞股蓝皂甙不仅对NAFLD的病因高脂血症、NAFLD、糖尿病均有治疗作用^[30]。其他如“参芪降糖颗粒”、“温肝调糖方”治疗各种类型的HD均有疗效^[31]。HD辨证可分为肝气郁滞、肝胃郁热、肝肾阴虚、肝阳气虚、瘀血阻络等类型，给予不同的方剂加减^[32]。我科在HD治疗上采用肝康Ⅱ号（GankangⅡ）联合参芪降糖颗粒取得显著效果。

    3.3  饮食及运动治疗  对肝功能正常的轻、中度慢性肝炎患者，尤其较肥胖者，鼓励进行适量的活动^[33]。

    3.4　关注肝硬化与肝源性糖尿病的治疗矛盾  噻嗪类及呋塞米对血糖影响大，长期使用可加重糖代谢紊乱，导致电解质紊乱；电解质紊乱如缺钾、缺锌等可影响葡萄糖代谢^[34]。

    4  展望

    HD是一组综合症，随着肝病疾病谱的变化，病原学也有所变化。未来NAFLD、AFLD将会是HD的主要病因，在这个领域中西医结合将会有更大的空间。

 

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