抗结核药致乙肝病毒携带者亚急性肝衰竭的诊治

谢杏榕，李金科，李芳，李儒贵，谭华炳 

    亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）起病较急，发病15d～26周内出现肝衰竭症候群。关于病因，刘晓燕^[1]等报告认为亚急性肝衰竭的病因前三位依次为药物、HEV、HBV；张强^[2]等报告认为HEV感染、HBV感染为主。鉴于HBV仍是中国主要传染病，肺结核死灰复燃发病率急剧上升，乙肝病毒携带者使用抗结核药物治疗的并不少见。本文报道5例抗结核药物引起乙肝病毒携带者发生亚急性肝衰竭，经过人工肝、核苷酸类似物、促肝细胞生长素、肝康Ⅱ号联合治疗，均达到临床治愈。十堰市人民医院肝病科谭华炳

1  资料与方法

1.1  病例来源  5例患者均来源于十堰市人民医院感染性疾病科2009年1月至2012年3月间住院的亚急性肝衰竭患者，年龄29岁至49岁，均为男性。病史、体检、辅助检查符合《肝衰竭诊疗指南》中关于“亚急性肝衰竭”的诊断标准^[3]，同时符合抗结核药物致药物性肝衰竭（Drug-induced liver failure, DILF）的诊断标准^[4]。患者均有“肺结核”抗结核治疗史，既往无“肝炎”病史，本次检查乙肝标志物异常，乙肝病毒载量异常。HAV、HCV、HEV、HIV检测均阴性，影像学检查无肝炎和慢性肝病提示。

1.2  治疗

1.2.1 停用抗结核药物。

1.2.2 人工肝支持治疗：使用日本旭化成Plasauto iQ人工肝支持系统，日本旭化成人工肝耗材。按设备操作常规和病情需要，每例行人工肝血浆置换（Plasma exchange, PE）2～4次，每次2500～3000mL，每4～5日治疗1次。每次治疗时间150～180min。治疗中行心电、血压监护，治疗结束观察2h无不良反应后停止心电、血压监护。

1.2.3 使用肝康Ⅱ号：肝康Ⅱ号（组方：赤芍60g，丹参30g，郁金20g，葛根20g，全瓜蒌30g，三棱20g，莪术20g，红花20g，炙黄芪20g，大黄10g 后下，重楼10g）由本院制剂室制成煎剂300mL，每次100mL口服，每日3次。恶心、呕吐症状重的患者给予保留灌肠，每日1次。

1.2.4 使用核苷酸类似物：入院后立即给予恩替卡韦0.5mg口服，每日一次。

1.2.5 促进肝细胞生长等治疗：给予促肝细胞生长素（PHGF）160mg/d，还原性谷胱甘肽1.8g/d，岩黄连4mL/d。其他如纠正水/电解质紊乱、低蛋白血症、护胃、利尿、止吐等。

1.2.6 血液检测：治疗过程中进行输血项目检测，生化指标（肝功能、肾功能、电解质），凝血功能，血常规，甲胎蛋白检测。

2   转归 

    5例患者经过治疗，全部达到治愈。

3  讨论

    SALF好发于男性，死亡率30～60%。本组5例全部达到临床治愈，虽然病人量不多，但至少说明治疗方法具有特色。

    本组5例患者行人工肝PE治疗2至4次，为其他治疗赢得了时间。PE有效降低急性肝损害患者血浆内毒素、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6水平，减轻肝脏继发性损伤^[5]，还可以补充肝损害患者所缺乏的所有凝血因子、调理素、白蛋白等生物活性分子代偿肝脏部分代谢功能。但多项研究发现非生物型人工肝治疗通过清除血液中的毒性代谢产物，可以改善肝衰竭患者的临床症状、减轻病情，可以为肝细胞再生及肝功能恢复创造有利条件，延长肝衰竭患者的生存期，但并不能改善其预后^[6-8]。说明通过人工肝PE改善患者临床症状、减轻病情，为中药肝康Ⅱ号、促肝细胞生长素、抗病毒治疗争取了时间。

   肝康Ⅱ号全方凉血活血、化瘀解毒。赤芍、丹参、郁金、葛根、大黄合用，祛瘀热，减轻肝脏损伤；葛根鼓舞胃气，醒脾健脾；瓜蒌理气化瘀，开启上焦，配合凉血药物，减轻上消化道症状；红花活血化瘀；郁金、黄芪补气、行气、固血，可防止破瘀过甚而伤血；重楼清热解毒。既往用于慢性肝衰竭取得显著疗效^[9-10]，本组病例使用说明肝康Ⅱ号发挥整体效益对抗结核药物导致的SALF具有较好疗效。

    在肺结核合并慢性乙型肝炎患者中，治疗导致肝损伤后，肝细胞大量破坏，继发出现乙肝病毒（HBV）释放入血，激活了人体针对HBV的特异性细胞免疫反应。有报道HBV DNA阳性患者，100%发生了药物性肝损害，拉米夫定可以减少肺结核合并慢性乙肝患者抗结核治疗导致的药物性肝损伤的发生机率和程度^[11]。本组SALF病人给予恩替卡韦治疗，主要鉴于恩替卡韦具有高病毒抑制、高基因屏障，可以为以后治疗打下基础。取得了好的疗效。

    我国是慢性乙型肝炎高发地区，肺结核合并慢性乙型肝炎病毒感染较为常见^[12,13]。我国乙肝病毒携带者众多，肺结核合并乙肝病毒携带的情况可能更多。肺结核合并慢性乙型肝炎在抗结核治疗的同时抗病毒治疗已经得到公认，但乙肝病毒携带者抗结核治疗需不需要抗病毒治疗尚无定论。我们认为对有HBV感染史的患者使用抗结核药治疗时，应同时予护肝治疗，定期检查肝功能及HBV载量，必要时予抗病毒治疗。

    鉴于HBV DNA阳性患者药物性肝损害发生率高，我们认为SALF“预防”重于“治疗”：用药前检查肝功能、乙肝病毒载量；用药期间严密监测肝功能变化；必要时预防性使用抗病毒药物是预防抗结核药物导致SALF的关键；发生SALF后肝康Ⅱ号、人工肝、恩替卡韦联合治疗取得良好疗效。

 

参考文献

1   刘晓燕, 胡瑾华, 慧芬, 等. 1977例急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者的病因与转归分析[J]. 中华肝脏杂志, 2008, 16(10): 772～775

2   张强, 孙凤霞. 79例亚急性肝衰竭患者的临床分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2012, 28(1): 53～54, 62

3   中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊疗指南[J]. 中华肝脏杂志, 2006, 14(9): 643～646

4   戴炜, 禹弘, 王东, 等. 抗结核药物相关性肝功能衰竭临床特征[J]. 肝脏杂志, 2012, 17(6): 389～390

5   Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et al. Effect of plasma exchange on serum tissue inhibitor of metallop roteinase-1 and cytokinec oncentrations In Patients With Fulminant hepatitis[J]. Blood Purif, 2000, 18 (1): 50～54

6   余卫业, 袁静, 戴炜, 等. 激素及人工肝支持系统治疗药物性肝衰竭60例[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2006, 27(z2): 165～166

7   徐文达, 喻贵, 赵琳, 等. 血浆置换联合持续血液滤过治疗28例急性药物性肝衰竭疗效观察[J]. 实用肝脏病杂志, 2010, 13(1): 55～56

8   段英, 邢卉春, 王笑梅, 等. 药物性亚急性肝衰竭临床特点及预后[J]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2012, 6(3): 217～220

9   谭华炳, 李刚, 胡波, 等. 肝康Ⅱ号联合血浆置换治疗慢性肝衰竭临床分析[J]. 中国中医急症, 2011, 20(8): 1223～1225

10  邓文钦, 李金科, 李红, 等. 肝康Ⅱ号联合促肝细胞生长素治疗慢性重型肝炎的临床观察[J]. 中国中西医结合杂志, 2003, 23(5): 392～393

11  王平, 刘国辉, 纪燕华, 等. 肺结核合并乙肝患者抗结核治疗联合拉米夫定减少药物性肝损伤的临床观察[J]. 中国中西医结合消化杂志, 2009, 17(3): 187～188, 190

12  于晓燕, 龚君佐. 左氧氟沙星治疗慢性乙型肝炎合并肺结核患者疗效观察[J]. 西部医学, 2011, 23(11): 2166～2167

13  张锡林, 黄丹, 吴燕延, 等. 不同方案治疗合并慢性乙型肝炎肺结核患者的临床研究[J]. 中华防涝杂志, 2011, 33(9): 578～582