干扰素-α在丙肝治疗中的应用

 

    丙肝是一种主要经血液传播的疾病。HCV慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至HCC，已成为严重的社会和公共卫生问题。HCV属flaviviridae，基因组为单股正链RNA，易变异，分为6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写英文字母表示亚型（如1a、2b）。基因1型呈全球性分布，占HCV感染70％多。HCV感染宿主后经一定时期在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)。HCV基因组含有1个开放读框（ORF），编码10余种结构和非结构(NS)蛋白，NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS₅B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。十堰市人民医院肝病科谭华炳

1  抗病毒治疗的目的   清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的生活质量。

2  抗病毒的有效药物  普通IFN-α、PEGIFN-α均是抗HCV有效药物。后者在IFN-α分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFN-α注射后的吸收和体内清除过程，半衰期较长，每周1次给药即可。PEGIFN-α与ribavlin联合是目前最有效的方案；其次是普通IFN-α和ribavlin联合，均优于单用IFN-α。PEGIFN-α2a 180ug或PEGIFN-α2b 1.5ug/kg每周1次，联合ribavlin治疗48周的疗效相似，SVR率可达54％-56％；普通IFN-α肌内注射，每周3次，联合ribavlin治疗48周的SVR率稍低，为44％-47％；单用PEGIFN-α2a或普通IFN-α治疗48周的SVR率分别仅为25％-39％和12％-19％。因此，无ribavlin禁忌证应采用联合疗法。

3  抗病毒治疗方案的确定  据HCVRNA基因分型（1型和非1型）和HCVRNA量，决定疗程和ribavlin的剂量。

3.1  HCVRNA基因为1型，HCVRNA定量≥2×10⁶copy/ml可选用以下治疗方案之一。

3.1.1 PEGIFN-α联合ribavlin：PEGIFN-α2a180ug，ribavlin1000mg/d，至12周时检测HCVRNA。① HCVRNA下降幅度<2个对数级，考虑停药；② HCVRNA定性阴转，继续治疗至48周；③ HCVRNA未转阴，但下降≥2个对数级，继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴，可继续治疗到48周；如24周未转阴，则停药观察。

3.1.2 普通IFN-α联合ribavlin：IFN-α，隔日1次，口服利巴韦林1000mg/d。

3.1.3 不能耐受ribavlin不良反应者：单用普通IFN-α、PEGIFN。

3.2 HCVRNA基因为非l型，HCVRNA定量<2×10⁶copy/ml可选用以下方案之一。

3.2.1 PEGIFN-α联合ribavlin：PEGIFN-α2a，ribavlin 800m/d，治疗24周。

3.2.2 普通IFN-α联合ribavlin：IFN-α，利巴韦林800-1000mg/d，治疗24?48周。

3.2.3 不能耐受利巴韦林不良反应：可单用普通IFN-α或PEGIFN-α。

3.3  复发或无应答的治疗  对于单用IFN-α治疗后复发的患者，采用PEGIFN-α2a或普通IFN-α联合利巴韦林再次治疗；对于无应答患者，采用PEGIFN-α2a与利巴韦林联合。

4  干扰素抗病毒治疗应关注的问题  急性丙肝不治疗，50％～80％会发展为慢性丙肝，干扰素-α治疗能显著降低急性丙肝的慢性化率，HCVRNA阳性，就需要抗病毒治疗。

5  哪些慢性丙肝患者不适合抗病毒治疗  有使用干扰素禁忌证：有精神病或严重抑郁史、妊娠、未控制的癫痫。相对禁忌证为：有抑郁史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑病、心脏病、自身免疫性甲状腺炎或其他活动性自身免疫性疾病。

以下情况应用干扰素应特别注意：NWBC下降（<1500）、BPC减少（<85000）、器官移植（肝移植除外）、存在抗甲状腺的自身抗体、老年患者。使用利巴韦林的绝对禁忌证为：肾衰竭、妊娠或没有可靠的避孕措施、严重心脏疾病。相对禁忌证为：未控制的高血压、存在冠心病的其他危险因素和贫血。联合治疗过程中也应注意以上禁忌证。

6  为什么联合ribavlin  干扰素联合ribavlin为国际标准方法。ribavlin阻止病毒复制，增强干扰素有效性。ribavlin单独使用并不能有效对抗丙肝，只有联合使用干扰素治疗丙肝时才能提高HCVRNA的阴转率，减少复发率

7   利巴韦林常见不良反应  ① WBC减少、贫血、ALT和TBIL升高。② 致畸，孕妇，尤其妊娠早期禁用；③ 低血压、视力模糊、头晕、乏力等，老年人慎用；④ 恶心、食欲不振、胃部不适、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。

8  慢性丙肝抗病毒治疗过程中应注意的问题

8.1 治疗前：应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、自身抗体、血糖及尿常规。

8.2 血常规：第1个月每周查，以后每月查，6月后如果血常规正常，可1-2个月复查。

8.3  HCVRNA、肝功能检查：每4周检查肝功能。第4周、第12周及第24周进行HCVRNA检测，根据结果调整干扰素及ribavlin剂量及疗程，第24周后每3个月测定HCVRNA定量。

8.4 不良反应监测：治疗过程中每3个月；治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已有甲状腺功能异常，则应每月检查。老年患者，治疗前应心电图检查。定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护。

8.5 慢性丙肝患者抗病毒治疗结束后需注意的问题

定期查肝功能：治疗结束后6个月内每1-2个月复查1次，以后每3个月复查1次。

在治疗结束时及结束后6个月应检测丙肝病毒定量。

治疗结束后复查血常规；每3-6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。如有异常，及时就诊。