肝康Ⅱ号联合参芪降糖颗粒治疗肝硬化并肝源性糖尿病54例

 谭华炳     孙希杰     李儒贵   李  刚   李金科   胡  波

 

肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes）是指继发于肝实质损害的糖尿病，临床表现以高血糖，葡萄糖耐量减低为特征^[1]。与2型糖尿病（T2DM）发病率急剧升高一样，近年来肝源性糖尿病的发病率明显上升。肝源性糖尿病西医治疗，特别是口服药物治疗由于肝脏原因存在严重限制。我科探索使用肝康Ⅱ号加参芪降糖颗粒为主治疗肝硬化并肝源性糖尿病，取得明显疗效，现报道如下。十堰市人民医院肝病科谭华炳

1  临床资料

1.1  一般资料  本组54例均为2007年1月～2010年11月在湖北医药学院附属人民医院感染性疾病科（肝病中心）住院治疗的患者，年龄（44～74）岁，平均年龄（52.3±11.8）岁；男性46例，女性8例；肝病病史（1～31）年，平均（18.9±7.9）年；通过病史、体检、肝脏血液检测（血液生化、肝纤维化指标、肝脏自身免疫抗体、甲胎蛋白）、肝脏彩超（和/或肝脏CT）检测，确诊为肝硬化（代偿期或失代偿期）；其中乙肝肝硬化45例，丙肝肝硬化5例，酒精性肝硬化2例，不明原因肝硬化2例。肝功能Child-Pugh分级A级19例，B级25例，C级10例。

1.2  肝源性糖尿病的诊断要点：① 糖尿病发生之前有明确的肝病史，或与肝病同时发生；②无糖尿病既往史和家族史，糖尿病症状轻或无；③有明确的肝功能损害的临床表现、血生化检查和影像学检查证据；④符合糖尿病诊断标准（空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。若OGTT示餐前血糖正常或轻度升高，餐后血糖≥11.1 mmol/L可确诊糖尿病）；⑤ 胰岛素释放试验显示，空腹血浆胰岛素水平偏高，餐后胰岛素反应不良或反应延迟；血清C肽释放试验一般正常或下降，C肽与胰岛素的比值明显减少；⑥ 血糖和糖耐量的好转或恶化与肝功能的改变相关；⑦ 排除垂体、肾上腺、甲状腺等疾病所引起的继发性糖尿病及T1DM、T2DM^[2]。

1.3  肝病与糖尿病临床表现  本组病例均有肝硬化的临床表现。部分病例因并发症就医：原发性腹膜炎者7例，肝性脑病者5例，肝肾综合征1例。除1例患者有口干症状外，所有病例“三多一少（多食、多饮、多尿、体重下降）”症状均不典型。无糖尿病酮症酸中毒、周围神经病变发生。

1.4  糖尿病相关检查  空腹血糖：41例患者空腹血糖＞7 mmol/L，OGTT餐后2小时血糖＞11 mmol/L；最高血糖达到23.9 mmol/L。12例空腹血糖在6.1～7.0 mmol/L之间，OGTT餐后2小时血糖＞11 mmol/L。

2  治疗、结果、临床特点总结

2.1  肝康Ⅱ号辩证联合参芪降糖颗粒治疗

以肝康Ⅱ号为基础方（基础方：赤芍、丹参、郁金、葛根、全括篓、三棱、获术、红花、黄芪、大黄、重楼），由专业中医师辨证施治；参芪降糖颗粒（山东鲁南厚普制药有限公司生产）每次6g，每日三次。

2.2  抗病毒治疗为主的综合治疗  根据病原学、疾病程度，选择干扰素（长效或普通）；根据临床表现给予利尿、退黄、抗肝性脑病等治疗。

2.3  胰岛素的应用  选用普通胰岛素，餐前30分钟皮下注射，剂量由小到大；2例患者由于血糖控制不佳，使用胰岛素泵泵入：基础量(0.3～0.5)U/h，餐前大剂量为(4～6)U，三餐前泵入，根据餐前、三餐后2小时、睡前及凌晨3:00血糖监测数值调整胰岛素泵的用量，直到血糖控制理想:空腹血糖及餐前血糖(4.4～7.0)mmol/L，餐后2小时血糖(6.0～10.0)mmol/L，糖化血红蛋白<7.0%。

2.4  结果  通过治疗出院时仅1例患者需要使用胰岛素治疗，其余血糖均通过药物控制。

3        讨论

3.1        本组病例的临床特点

    本组肝源性糖尿病多见于男性，以乙型病毒性肝炎多见，丙型肝炎少见，与我院服务区域汉水流域为乙肝高发区有关；酒精性肝硬化2例，不明原因2例，脂肪性肝硬化发生后肝细胞内脂肪变性可减轻甚至完全消退，据统计70%不明原因肝硬化可能由非酒精脂肪性肝炎引起^[3]，这2例患者不排除脂肪肝是肝硬化的原因。本组患者无“三多一少”症状。血糖随肝脏病情的好转而降低或恢复正常。

3.2        肝源性糖尿病研究进展

近年来，肝源性糖尿病的发病率明显上升。50%～80%的慢性肝病患者糖耐量减退，其中20%～30%最终发展为肝源性糖尿病^[4]，鉴于肝病人群的巨大，肝源性糖尿病的防治研究成为肝病研究的重点之一。

任何类型的糖尿病的发生均与胰岛素分泌异常有关，肝源性糖尿病也不例外。肝脏作为人体的代谢中心，50%~80%的胰岛素经肝脏清除，慢性肝病、肝硬化时肝细胞数目减少及肝细胞功能减退，胰岛素灭活减少；同时伴门-腔静脉分流时部分胰岛素可绕过肝脏进入体循环，使肝脏摄取胰岛素进一步减少，造成高胰岛素血症^[5]。肝源性糖尿病患者餐后2h血糖/空腹血糖、空腹血浆胰岛素显著高于其他的T2DM患者^[6]。肝硬化患者的Child-Pugh分级与胰岛素水平呈正相关，与胰岛素敏感指数呈负相关，即随肝硬化程度的加重，IR的程度也越重^[7]。随病情进一步发展，IR出现并逐渐加重，胰岛β细胞不能相应增加足够的胰岛素分泌，胰岛素分泌相对缺乏，出现糖耐量减低^[8]；长期的胰岛β细胞代偿性分泌，导致其功能衰竭，胰岛素分泌绝对不足，发展为肝源性糖尿病。本组的血糖、胰岛素水平与Child-Pugh分级相关，说明肝源性糖尿病的治疗，调节血糖是基础，病因治疗是核心，改善肝脏功能是关键。

糖尿病可以直接导致肝脏损害，糖尿病导致的脂质代谢紊乱、脂肪肝等加重肝脏损害；肝源性糖尿病的治疗目的为改善和保护肝功能，降低高血糖，缓解症状；纠正脂代谢紊乱及其他代谢紊乱；防治肝病及糖尿病各种并发症的发生和发展。提倡尽早使用胰岛素，不但有效降低血糖，同时有利肝细胞修复和肝功能恢复。使用胰岛素时尽量选用短效胰岛素，剂量由小到大。由于肝源性糖尿病患者肝糖原储备减少，且胰高血糖素促使肝糖原分解能力较正常人下降，故胰岛素使用不当易造成严重低血糖^[9]。本组治疗中严格胰岛素使用原则，没有发生低血糖。本组随着肝脏病情的改善，血糖通过口服参芪降糖颗粒均可得到控制，绝大多数不需长期使用胰岛素。

3.2    肝康Ⅱ号联合参芪肝康颗粒治疗肝源性糖尿病的理论依据

糖尿病属中医“消渴”范畴，肝病是肝源性糖尿病的始动因子，肝胃郁热是肝源性糖尿病的直接病机，肝肾阴虚是肝源性糖尿病的内在因素，瘀血阻络是肝源性糖尿病的病理基础，肝源性糖尿病中医病机以热、虚、瘀3个阶段的演变规律较为常见^[10]。仝小林^[11]认为瘀血阻络是导致肝纤维化及肝源性糖尿病胰岛素抵抗的重要因素，可以同病异治。肝康Ⅱ号为我科治疗乙型肝炎相关肝病的专方，全方凉血活血、化瘀解毒：赤芍、丹参、郁金、葛根、大黄合用，祛瘀热，减轻肝脏损伤；葛根鼓舞胃气，醒脾健脾；栝萎，理气化瘀，开启上焦，配合凉血药物，减轻上消化道症状；红花活血化瘀；郁金、黄芪补气、行气、固血，可防止破瘀过甚而伤血；重楼清热解毒，具有较强的抗肝炎病毒作用^[12,13]，全方针对肝源性糖尿病的热、虚、瘀，具有很高的针对性。使用参芪降糖颗粒（人参(茎叶)皂甙、五味子、山药、地黄、麦冬、黄芪、覆盆子、茯苓、天花粉、泽泻、枸杞子）不但能够降低血糖，而且有调节免疫、利尿效果，与赵学印^[14]的研究相同。

3.3    肝源性糖尿病中西医结合抗病毒治疗

抗病毒治疗是肝源性糖尿病治疗的“核心”。丙型肝炎后肝硬化患者并发肝源性糖尿病的发生率远高于其他因素所导致的肝硬化，提示HCV感染可能是独立于慢性肝病之外的糖尿病发生的附加危险因素^[15]；清除HCV可改善IR、胰岛β细胞功能及肝细胞上胰岛素受体亚基（insulin receptor subunit, IRS）1/2的表达^[16]，说明HCV与肝硬化患者糖尿病的发生密切相关。HBV可直接或通过免疫介导对胰岛β细胞造成损伤，导致胰岛β细胞分泌下降或不能分泌成熟胰岛素，而分泌较多不成熟的“假性胰岛素”^[17]。肝康Ⅱ号联合参芪降糖颗粒具有多靶点治疗肝病作用，其中包括抗病毒的作用。西医针对肝病病因、病例的不同，选择干扰素（长效或短效）、核苷酸类似物治疗。

 

参考文献

1         Sibley SD, Palmer JP, Hirsch IB, Brunzell JD. Visceral obesity, hepatic lipase activity, and dyslipidemia in type 1 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(7): 3379～3384

2         姜丽萍, 赵金满. 肝源性糖尿病的诊断与治疗[J]. 世界华人消化杂志, 2007, 15(6): 617～621

3         陆再英, 钟南山, 主编. 内科学（第7版）[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2008: 435～439, 446

4         张霞, 沈鼎明. 肝源性糖尿病的研究进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2002, 10(6): 476～478

5         Raddatz D, Rosbach C, Buchwald A, et al. Fasting hyperglucagonemia in patients with transjugular intrahepatic portosystemic shunts(TIPS)[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2008, 116(8): 461～467

6         Kim M G, Choi W C. Differential diagnosis of diabetes mellitus caused by liver cirrhosis and other type 2 diabetes mellitus[J]. Korean J Hepatol, 2006, 12(4): 524～529

7         沈清, 袁健, 张金坤. 肝硬化并发肝源性糖尿病68例临床分析[J]. 中国现代医药杂志, 2008, 10(12): 62～64

8         Nielsen M F, Caumo A, Aagaard N K, et al. Contribution of defects in glucose uptake to carbohydrate intolerance in liver cirrhosis: assessment during physiological glucose and insulin concentrations[J]. Am J, 2005, 288(6): 1135～1143

9         Tamura A, Ishihara H, Suzuki S, et al. Hypoglycemia associated with hyperinsulinemia in a subject with type 2 diabetes and liver cirrhosis[J]. Nippon Naika Gakkai Zasshi, 2006, 95(7): 1371～1374

10      孙贺营, 刘开庆. 肝源性糖尿病中医病机论治探讨[J]. 辽宁中医杂志, 2010, 37(2): 256～257

11      王霞, 赵昱. 仝小林教授继发性糖尿病的中医治疗[J].中医药学刊, 2005, 23(10): 764～765

12      邓文钦, 李金科, 李　红, 等. 肝康Ⅱ号联合促肝细胞生长素治疗慢性重型肝炎的临床观察[J]. 中国中西医结合杂志, 2003, 23(5): 392～393

13      李金科, 谢杏格, 邓文钦, 等. 肝康Ⅱ号治疗肝纤维化患者55例[J]. 中西医结合肝病杂志, 2003, 13(6): 372～373

14      赵学印. 从阳虚论治肝源性糖尿病的理论探讨[J]. 中西医结合肝病杂志, 2009, 19(2): 65～66, 75

15      崔春吉, 李永宇. 肝硬化患者并发糖尿病及其相关因素分析??附660例报告[J]. 新医学, 2005, 36(5): 270～272

16      Takumi K, Tatsiua I, Eitaro T, et al. Clearance of HCV improves insulin resistance, beta-cell function, and hepatic expression of insulin receptor substrate 1 and 2[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102(3): 570～576

17      陆立, 时德仁, 周燕, 等.胰腺乙型肝炎病毒感染及其糖尿病的关系[J].临床军医杂志, 2001, 29(2): 71～73