慢性乙型肝炎妊娠全程使用替比夫定抗病毒治疗母婴随访1年报道

 

    乙肝病毒（Hepatitis B virus, HBV）是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播。母婴阻断技术??使用乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合乙肝疫苗可以有效降低母婴传播。但在在母亲患有高病毒血症时，仍有10%～30%的婴儿免疫失败。妊娠合并乙型肝炎病毒感染对妊娠、分娩结局均有不良影响，并且在肝功能异常的情况下影响更为显著，临床应重视此类病例的治疗^[1,2]。由于孕期肝炎病毒感染、肝功能异常、不恰当用药均有可能导致胎儿畸形，孕期用药安全一直是关注热点。孕期应用替比夫定（Telbivudine, LdT）对雌鼠子鼠的安全性的影响不明显，且对母婴阻断有效^[3]。Han^[4]等发现高病毒血症e抗原阳性女性在妊娠晚期服用LdT，婴儿使用HBIG联合乙肝疫苗可提高阻断成功率，孕妇及其新生儿均无不安全事件发生。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物（LdT或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续^[5]。本文报道1例慢性乙型肝炎（e抗原阳性，高病毒载量）患者，长达9年使用抗病毒药物治疗难于达到治疗终点，在患者知情的情况下，使用LdT妊娠前和妊娠全程抗病毒治疗，并随访母婴1年，母婴健康状况良好，报道如下。十堰市人民医院肝病科谭华炳

1  病例资料

1.1  主诉  患者，女性，29岁，已婚，湖北十堰人，因“乏力、纳差、肝功能异常9年，拟于近期生育”于2010年9月10日就诊于湖北医药学院附属人民医院感染性疾病科。

1.2  现病史  患者于9年前（2001年1月）因乏力、纳差、腹胀，在十堰市某三级医院经生物化学检查、乙肝标志物、肝脏超声检查，确诊为“慢性乙型肝炎”，给予干扰素抗病毒，以及护肝治疗6月，治疗结束患者乏力、纳差、腹胀消失，肝功能恢复正常。2002年1月，第二次出现乏力、纳差、腹胀，肝功能异常，再次给予干扰素抗病毒治疗及护肝治疗，6个月后症状消失、肝功能恢复正常，停用干扰素。2002年10月，第三次出现乏力、纳差、肝功能异常；在拉米夫定（贺普丁）抗病毒治疗的基础上，给予护肝治疗，半年后病毒转阴，肝功能恢复正常；2年后停用贺普丁。2005年2月，第四次出现乏力、纳差、肝功能异常，在阿德福韦酯抗病毒治疗的基础上给予护肝治疗，治疗8个月后乙肝病毒载量阴性，肝功能恢复正常，继续给予抗病毒治疗至2007年12月，停用阿德福韦酯。2008年3月，第五次出现乏力、纳差、肝功能异常，在恩替卡韦抗病毒治疗的基础上给予护肝治疗，治疗4个月后乙肝病毒载量阴性，肝功能恢复正常，目前仍在服用恩替卡韦抗病毒治疗。拟于近期生育就诊。

1.3  门诊诊疗及随访经过  门诊查体：体温36.9℃，脉搏65次/分，呼吸19次/分，血压120/80mmHg，神志清楚，体型适中，皮肤黏膜无黄染，无蜘蛛痣及肝掌，浅表淋巴结无肿大，心肺听诊无异常，肝肋下未触及，肝区无叩痛，Murphy’s征（－），脾肋下未及，下肢无水肿。诊断：慢性肝炎，乙型。根据患者病史，结合患者处于生育期、而且有强烈生育希望的特点，在患者知情同意的情况下换用LdT抗病毒治疗（0.6，每日一次），观察4月肝功能一直正常，HBVDNA＜500copy/ml，停止避孕措施后次月怀孕，怀孕期间肝功能正常、乙肝病毒载量阴性。2011年12月在当地县医院剖宫产生下1男婴，婴儿出生后立即注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）200 IU和乙肝疫苗20μg，以后规范接种乙肝疫苗，人工喂养。母亲口服LdT，肝功能一直正常，乙肝病毒载量阴性。至2012年12月10日随访1年，婴儿生长发育与普通婴儿无异。

1.4  既往史及个人史  患者于1998年健康体检时发现HBsAg（＋）、HBeAb（＋）、抗-HBC（＋），未治疗。无血吸虫疫水接触史。

1.5  家族史  患者母是乙肝病毒携带者（乙肝大三阳），肝功能一直正常。其父亲身体健康。

1.6  辅助检查  2005年以前辅检结果丢失。2005年2月检测结果：HBVDNA 2.24×10⁷copy/ml；ALT 236U/L，AST 112U/L，TBil 21.7mmol/L，GGT 57U/L；HBsAg、HBeAg、HbcAb阳性；肝胆脾彩超提示肝脏、脾脏结构正常。2005年10月检测结果：HBVDNA ＜500 copy/ml；ALT 32 U/L，AST 30 U/L，TBil 17.1 mmol/L，GGT 40 U/L；HBsAg、HBeAg、HbcAb阳性。2008年3月检测结果：HBVDNA 5.42×10⁷ copy/ml；ALT 258 U/L，AST 102 U/L，TBil 22.9 mmol/L，GGT 68 U/L；HBsAg、HBeAg、HbcAb阳性；肝胆脾彩超提示肝脏、脾脏结构正常。2008年7月检测结果：HBVDNA ＜500 copy/ml；ALT 34 U/L，AST 29 U/L，TBil 18.2 mmol/L，GGT 42 U/L；HBsAg、HBeAg、HbcAb阳性。2010年9月12日检测结果：HBVDNA＜500copy/ml；ALT 32 U/L，AST 30 U/L，TBil 14.9 mmol/L，GGT 40 U/L；WBC 8.1×10⁹/L，BPC 220×10⁹/L；肝胆脾彩超提示肝脏、脾脏结构正常；乙肝病毒耐药位点检测阴性。2011年12月10日检测结果：血HBVDNA＜500copy/ml，HBsAg、HBeAg、HbcAb阳性；乳汁HBVDNA＜500copy/ml；脐血HBVDNA＜500copy/ml，HBVM均阴性。2012年4月21日患者血HBVDNA＜500copy/ml，HBsAg、HBeAg、HbcAb阳性；婴儿HBVDNA＜500copy/ml，HBsAb阳性。2012年10月21日患者血HBVDNA＜500copy/ml，HBsAg、HBeAg、HbcAb阳性；婴儿HBVDNA＜500copy/ml，HBsAb阳性。随访期间母婴ALT一直处于正常水平。

2   讨论

    患者诊断明确。难题一是慢性乙型肝炎的治疗问题，二是生育问题、以及乙肝的母婴阻断问题。

    患者9年里经多种抗病毒药物治疗，对干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等抗病毒药物均敏感，治疗后ALT快速恢复正常、病毒转阴，但始终没有出现e抗原的转化，抗病毒治疗停药后ALT、病毒学反弹。患者使用干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦治疗疗程、乙肝病毒转阴、ALT复常达到《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》要求，但生化学、病毒学反复反弹可能与没有发生e抗原的转化有关。延长治疗时间，或者调整治疗方案，促进e抗原的转化可能是本例患者预防反弹的关键。调整治疗方案促进e抗原的转化技术目前并不成熟，延长治疗时间是唯一可选的方案。目前认为肝功能正常时“大小三阳”都可怀孕^[6]，通过抗病毒治疗维持肝功能正常是唯一可以选择的措施。患者通过抗病毒治疗可以使ALT复常，结合患者处于生育期，有强烈生育欲望。结合病史，需妊娠前和妊娠全程服药。药物选择应该是能有效抑制病毒，无致畸作用的抗病毒药物。LdT是唯一一种通过动物实验证实，对胚胎无毒性、无致畸作用的核苷类药物，美国FDA已将LdT列为妊娠安全性B类药物^[7]；LdT自孕28W口服600mg/d，至分娩结束，其新生儿出生时发育指标及Apgar评分与对照组无差异^[8]。HBV感染女性妊娠期发生活动性肝炎选择拉米夫定或LdT治疗对母亲和胎儿是安全、有效的，可有效抑制HBV复制，降低丙氨酸转氨酶水平，减少HBV母婴传播的风险^[9]。HBeAg阳性，HBV DNA≥1×10⁶拷贝/ml的孕妇应用LdT进行HBV的母婴阻断，孕妇于妊娠28W至产后1M口服LdT 600mg/d，结果除孕妇HBV DNA水平下降外，婴儿在出生后24h及6月龄的HBsAg、HBV DNA阳性率均显著低于对照组，12月龄LdT组HBV母婴阻断率为98.3%，显著高于对照组^[10]。因此，选用LdT作为抗病毒药物。分娩后患者血液、初乳HBVDNA阴性；婴儿脐血HBVDNA阴性；产后6月，患者血液HBVDNA阴性，乙肝标志物显示“大三阳”；婴儿乙肝表面抗体阳性；产后12月，患者血液HBVDNA阴性，乙肝标志物显示“大三阳”；婴儿乙肝表面抗体阳性。说明通过实施母亲孕期抗病毒治疗，以及婴儿注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，成功实现了乙肝病毒母婴阻断。

    LdT在HBeAg转阴率及血清学转换率中疗效优于恩替卡韦，在HBVDNA转阴率、ALT复常率与恩替卡韦相似^[11]，LdT治疗CHB患者近期疗效显著，主要作用机制为抑制HBV复制和改善肝功能^[12]。本例患者经历了干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦治疗长达9年余，目前使用LdT也已2年余，没有实现HBeAg转阴及血清学转换，在患者成功实现生育和母婴阻断后，这是下一个需要考虑的问题。

 

参考文献

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