抗结核药物致乙肝病毒感染者发生肝损害的机理及防治研究进展

李  芳，谭华炳

 

[摘要]  目的  综述抗结核药物致乙肝病毒感染者肝损害的发生机理研究，以及中西医结合防治研究进展。方法  通过中国知网，以结核加乙肝为检索词；通过Pub med, 以Antituberculosis drugs, hepatotoxicity为检索词。将检索的论文进行分类、综述。结果  抗结核药物导致的肝损害（anti-TB drug-induced hepatotoxicity, ATDH）发生率高，结核合并乙肝病毒感染者常见；异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合应用增加肝损害的发生率和严重程度，更易引起合并乙肝病毒感染者发生肝损害，导致药物性肝损害和肝功能衰竭；年龄、女性、乙肝是发生ATDH的高危因素；规范治疗慢性乙型肝炎，抗结核治疗前使用抗病毒药物，对高危患者避免使用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合，预防性干预乙肝病毒感染；是预防ATDH的关键。通过中西医结合的方法及时治疗药物性肝损害（drug indueed liver injury，DILI）和肝衰竭是提高慢性乙型肝炎感染者抗结核治疗成功的关键。结论  抗结核药物导致乙肝病毒感染者发生肝损害机理基本明确，可以通过前瞻性预防减少其发生。十堰市人民医院肝病科谭华炳

关键词  抗结核药物  乙肝病毒感染  肝损害  机理  干预，中西医结合

 

2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%^[1]。说明虽然通过多年的乙肝疫苗免费注射，我国仍是慢性乙型肝炎高发地区。慢性乙型肝炎涉及到病毒感染、免疫功能紊乱等多种机制。

我国结核病年发病人数约为130万，位居全球第2位，为22个结核病高负担国家之一，而且结核病发病率不断上升，严重危害人民健康，已成为重大的公共问题和社会问题^[2]。抗结核药物所致肝损害（anti-TB drug-induced hepatotoxicity, ATDH）是结核病治疗过程中备受关注的问题。ATDH风险不仅未得到有效控制，且呈日益加重的趋势^[3]。ATDH的致病机制可能源自药物或其代谢产物的作用，也可能源自免疫介导的药物应答反应等^[4]。鉴于以上情况，不难理解肺结核合并慢性乙型肝炎病毒感染较为常见^[5,6]。结核患者乙型肝炎病毒感染阳性率为13.7%，以青壮年为主，感染模式以小三阳为主^[7]。我们在临床中诊治的结核发生肝功能损害的患者均为大三阳，可能与当地感染途径有关。研究抗结核药物肝损害与乙肝病毒感染的关系和基因的多态性致肝损害的易感性，以及中西医干预方法是当前感染性疾病学界研究的热点之一。近年来，国内外学术界在此领域研究取得了一定进展，现综述如下。

1  抗结核药物性肝损害易感基因，及乙肝病毒感染加大ATDH发生的风险研究  N-乙酰基转移酶（NAT）是最早被认识的ATDH相关代谢酶，并被认定为异烟肼灭活的遗传性决定因素。国内外已有研究证实，N-乙酰基转移酶2（N-acetyltransferase 2，NAT2）在ATDH发生中起到重要作用。Possuelo等^[8]对254例服用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗的巴西结核病患者进行了前瞻性队列研究，认为慢乙酰化与ATDH的发生有关。Huang YS等对224例接受抗结核药物治疗的结核病患者的研究发现，药物性肝损害的发生率为14.7%，其中重度肝损害的发生率为6.3％^[9]。Bose PD等对印度218例结核病患者（肝损害患者41例）进行研究，结果显示NAT2*5/*7和NAT2*6/*7基因型在肝损害患者中的频率远高于非肝损害患者（19.51%vs 6.78%，及19.51%vs 5.08%）^[10]。王金河等对32例抗结核药物性肝损害患者及35例无肝损害患者的NAT2基因多态性进行分析，其结果也证明NAT2基因型与异烟肼和利福平所致肝损害高度相关，其中857位密码子点突变可能是结核患者发生肝毒性的易感基因型之一^[11]。

乙肝病毒血清学标志物（HBV M）阳性的结核患者在抗结核治疗过程中更易发生肝脏损害^[12-15]，女性是ATDH的易患因素^[16]，合并HBV感染的结核病患者抗结核药物肝损害发生率高于未合并HBV感染的患者；HBV感染程度越严重，肝损害发生率越高，且发生时间提早，损害程度严重，停药率高^[17]。对于女性、高乙肝病毒载量、有肝功能异常史者，抗结核治疗时要严密观察，预防性治疗，防止ATDILI发生。

2  抗结核药物致乙肝病毒感染者肝损害的表现形式及治疗  异烟肼、利福平和吡嗪酰胺是结核病治疗最常用的药物，但三者都易引起ATDH的发生，特别是联合应用的时候增加肝损害的发生率和严重程度。联合应用抗结核药物导致的ATDH居于药物性肝损害（drug indueed liver injury，DILI）的首位 ^[18,19]。一些环境危险因素（如年龄、性别、肝脏疾病、营养状态、酒精摄入量、乙肝、丙肝或HIV感染等）与ATDH易感性有关^[20]。抗结核药物致并乙肝病毒感染的结核患者ATDH的表现多样，可以有药物性肝炎、亚急性肝衰竭、急性肝衰竭等表现形式。从乙肝病毒感染的角度，结核并乙肝病毒感染者可以分为以下几种情况：既往有慢性肝病病史结核患者、既往无肝病病史乙肝病毒携带者的结核患者，治疗方法也不尽相同。

2.1 慢性乙型肝炎并结核的治疗  鉴于抗结核药物的高ATDH发生率，对于合并慢性乙型肝炎的结核患者抗病毒护肝治疗不难理解。张锡林^[21]等对结核合并慢性乙型肝炎在抗结核治疗的基础上加用拉米夫定患者疗效好，肝功能损害的发生率低，患者易坚持耐受，有较好的安全性。王平^[22]、黄正辉^[23]、李多云^[24]等作者发现抗病毒治疗不但疗效好，肝功能损害的发生率低，而且可以显著降低停药率。

2.2 乙肝病毒携带者结核患者的治疗  单纯乙肝病毒携带者只需医学观察，不需要抗病毒治疗。乙肝病毒携带者发生结核后是否需要抗病毒治疗？答案是肯定的。《中国乙肝防治指南（2010年版）》指出，对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类药物^[25]。而且高乙肝病毒载量的结核患者抗结核治疗时更易发生ATDH，规范抗病毒治疗的基础上抗结核治疗已经成为共识。何刚等发现乙肝携带合并肺结核患者使用替比夫定抗病毒治疗可以有效抑制患者体内HBV的复制，预防ATDH，可以支持化疗顺利进行^[26]。钟红剑^[27]等应用拉米夫定也得到相似的结果。拉米夫定、替比夫定均为快速抑制病毒药物。据此推测使用恩替卡韦预防高乙肝病毒载量结核患者发生ATDILI可能有效。

2.3  抗结核药物导致乙肝病毒感染者发生肝衰竭的中西医结合防治  由于存在肝损害易感基因，加上乙肝病毒感染存在，抗结核药物导致的乙肝病毒携带者发生的肝衰竭成为肝衰竭重要原因，特别是在异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联用时更加常见。根据既往有无慢性肝炎病史，抗结核药物导致的乙肝病毒感染者肝衰竭可以分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭3种。抗结核药是药物性肝衰竭的主要原因，其治愈好转率低，预后不良，用药过程中应予以严密监测^[28]。抗结核药物诱发的超急性肝功能衰竭和急性肝功能衰竭可能与遗传多态性及机体较强免疫状态相关，亚急性肝衰竭则可能与老年人药物在肝脏代谢能力的改变相关；激素有增加HBV复制的可能性，与肝功能衰竭的预后相关^[29]。在肺结核合并慢性乙型肝炎患者中，治疗导致肝损伤后，肝细胞大量破坏，继发出现乙肝病毒（HBV）释放入血，激活了人体针对HBV的特异性细胞免疫反应。有报道HBV DNA阳性患者，100%发生了药物性肝损害，拉米夫定可以减少肺结核合并慢性乙肝患者抗结核治疗导致的药物性肝损伤的发生机率和程度^[22]。我们在临床治疗抗结核药物致肝衰竭时使用恩替卡韦抗病毒治疗，主要鉴于恩替卡韦具有高病毒抑制、高基因屏障，可以为以后治疗打下基础。鉴于抗结核药物导致的肝衰竭有结核的疾病存在，用于药物性肝衰竭的激素应用受到限制，我们使用中药肝康Ⅱ号联合人工肝、促肝细胞生长素治疗，5例抗结核药物导致的肝衰竭全部抢救成功。

3  抗结核药物致乙肝病毒感染者发生DILI的预防  从已有报道可以看出，HBV DNA阳性患者发生抗结核药物性DILI的几率高，在抗结核治疗前做好预防工作极为关键：一是及时发现慢性乙型肝炎患者，在抗结核治疗前给予系统的肝功能评估和规范的抗病毒、护肝、抗纤维化治疗，避免使用肝损害发生率高的异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合抗结核治疗。二是筛查出乙肝病毒携带者，给予抗病毒治疗；对女性、高龄、易感基因阳性患者预防性给予护肝处理，通过系统的前瞻性给予干预，避免使用肝损害发生率高的异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合抗结核治疗。有效预防抗结核药物致乙肝感染者发生DILI。

 

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