卫生部《原发性肝癌诊疗规范 2011年版》解读

 

    2008年统计，每年全球新患肝癌人数为74.8万，因肝癌死亡达69.6万，居全球男性和女性恶性肿瘤发病率的第5位和第7位，死亡原因居第2位和第6位。全球新发肝癌病例中50%在中国，我国肝癌死亡率在各种癌症死亡率中居第2位。十堰市人民医院肝病科谭华炳

    国际上National Comprehensive Cancer Network、American Association for the Study of Liver Diseases、Barcelona-Clinic Liver Cancer Group、Asian Pacific Association forthe Study of the Liver、Japan Societyof Hepatology治疗指南没有一个能被我国完全接受。为规范我国原发性肝癌的临床诊疗行为，进一步提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后，卫生部组织专家经过认真的研究和讨论，2011年9月制定并颁布了《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》。

    一、原发性肝癌的筛查监测及诊断

    HCC、ICC和混合癌等不同类型。HCC占90%以上，本规范中的“肝癌”主要指HCC。我国肝癌发病病因复杂，但也有特定的因素，主要有肝炎病毒感染，特别HBV和HCV，还有食物污染、长期酗酒，其他肝脏代谢性疾病、自身免疫性疾病以及隐原性肝病等。本规范强调肝癌的早期筛查和早期监测。

    常规筛查和监测指标包括AFP和肝脏ultro-sound。欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高，2010版AASLD指南不将AFP作为筛查指标。但我国HCC与HBV感染有关，与西方国家多为HCV、酒精和代谢性因素不同。规范仍将AFP作为常规监测筛查的指标。

      标准仍以病理学诊断为诊断金标准，包括肝脏占位病变或肝外转移病灶或手术切除组织标本经病理组织学和（或）细胞学检查确诊。但特殊原因无法获取组织标本或细胞学检查的，国内外公认的所有实体肿瘤中，惟有HCC可采用临床诊断标准。结合我国国情、既往国内标准和临床实际，专家组提议要从严掌握和联合分析，同时满足以下条件中的1+2(1)两项或者1+2(2)+3 三项时，可确立HCC。

    1．具有肝硬化以及HBV（或）HCV感染的证据。

    2．典型HCC影像学特征：CT和（或）MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。(1) 如果肝脏占位直径≥2 cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；(2)如果肝脏占位直径为1-2 cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC。

    3．血清AFP≥400ug/L持续1个月或≥200ug/L持续2个月，并排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。

    尽管制定了HCC临床诊断标准，但由于疾病的多样性和不确定性，临床上具体病例仍需仔细鉴别、严密追踪或建议做选择性肝动脉造影或进行肝穿刺活检。针对肝癌的分类和临床上众多的分期系统，规范确定了应用2005年WHO制定的肝和肝内胆管肿瘤组织学分类标准及union for International Cancer Control的TNM分期（2010年修订）和BCLC分期（2010年修订），相信在规范原发性肝癌的诊疗行为方面，会起到非常积极的作用。

    二、综合系统治疗是肝癌治疗的趋势

    我国HCC患者发现时多为中晚期，多有慢性肝病的背景。单一手术或其他治疗难以解决所有问题，有必要采取多学科综合治疗。肝癌的治疗已由原来的单一治疗步入了多学科综合系统治疗，治疗趋势一定会大大提高我国原发性肝癌患者长期生存率，降低病死率。如一直以来，外科大夫对肝脏肿瘤个个以手术切除为首选，现在经过对患者进行综合的评价和客观的分析，包括肿瘤的大小、数目以及有没有远处器官的转移和患者的全身情况等，手术治疗已成为肝癌综合治疗方法中的选择之一。

    强调多学科共同参与的治疗理念。国外在90年代就已经建立多学科的规范化治疗中心，而我国仍未建立。规范的出台是希望通过借鉴国外的一些先进经验，进一步推行由多学科multi-disciplinary team对患者进行客观评估，为患者制定最佳的个体化治疗方案。综合系统治疗包括手术治疗（肝切除术、肝移植术）、局部治疗（局部消融治疗、肝动脉介入治疗）、放射治疗、系统全身治疗（分子靶向药物、系统全身化疗、中医药、生物治疗、基础肝病和抗病毒治疗等）。

    三、肝癌切除术与肝移植术的选择

    可手术切除的中晚期HCC患者术后长期生存率显著高于非手术或姑息治疗者。同国际上所有肝癌诊疗指南一样，规定了适合手术切除的肝癌，仍然首选肝癌切除术。在全力追求切除彻底性和安全性的前提下，做好术前肝功能储备情况的全面评估和适应征的选择、手术中技术的改进和术后复发转移的防治。不管肿瘤的大小、多少、有无门静脉或肝静脉癌栓或胆管癌栓，肝功能Child-Pugh评分为A级、hepatic vein pressure gradient<12 mm Hg且吲哚氰绿15 min滞留率（ICG15）< 20%，可再利用影像学技术估算预期切除后的余肝体积，余肝体积占标准肝体积的40%以上的患者，建议手术切除。对肝癌的外科治疗是否选择肝移植术的争议焦点在于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好（Child-Pugh A级）的患者是否进行肝移植。而对于肝癌合并肝硬化，肝功能失代偿（Child-Pugh C级），且符合移植条件，首选肝移植术毫无争议。截至2012年7月1日，我国肝移植登记总例数22 244例，其中肝癌肝移植的患者约占50%。我国在沿用国际上肝癌肝移植标准的基础上，扩大了肝癌肝移植的适应证，为众多肝癌患者提供了根治的可能和长期生存的希望。但我们同时也应该看到，在供肝日益稀缺的国情下，在国内肝癌肝移植标准尚不统一的情况下，我们仍应对中晚期肝癌肝移植采取“不提倡、不优先”的原则，以期为可能获得长期生存的良性肝病患者和早期肝癌患者获得供肝的机会。

    本指南对于肝脏功能较好，能够耐受肝切除手术的患者暂不列入肝移植适应证中。对于肝癌肝移植的适用标准，经专家组充分讨论，本指南推荐采用University of California，San Francisco标准，即单个肿瘤直径≤6.5 cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径均≤4.5 cm、所有肿瘤直径总和≤8 cm，不伴有血管和淋巴结的侵犯。

    四、外科手术与局部治疗的选择

     消融治疗是借助医学影像技术引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的治疗手段。 radio-frequency ablation，RFA、microwave ablation、cryoablation、high intensity focused ultrasound、percutaneous ethanol injection。

    消融治疗、手术切除、肝移植为可能根治肝癌的有效治疗手段，其有严格的适应证和禁忌证。对于5 cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗，临床上存在争议。近年来不断有文献报道RFA和MWA微创、安全、疗效满意，在治疗小肝癌方面可以获得与手术切除相近的远期生存疗效。就治疗效果而言，有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别，但在无瘤生存期及复发率方面，手术更具优势。本规范的建议，对于单个肿瘤直径<5 cm或肿瘤数目2~3个、肿瘤最大直径≤3 cm的患者，首先建议手术切除治疗。依据现有的循证医学证据，对于其中肿瘤最大直径≤3 cm的患者，也可考虑消融治疗。对于体积较大的肝癌(>5 cm)，是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融，缺乏充分的循证医学证据可供参考，不作推荐。

    transcatheter arterial infusion chemotherapy、transcatheter arerial embolization、transcatheter arterial chemoembolization等，适用于(1)不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者；(2)可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的患者。对于上述患者，介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。

   国内的临床经验表明，肝动脉介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌具有一定的效果，但是对于可以手术切除的肝癌，优先选择外科切除。但肝癌切除术后或肝移植术后，经病理证实有血管侵犯的肝癌或不能确定病灶彻底切除的患者，为了防治肝癌的复发转移，根据患者术后的恢复情况，可考虑TAI或TACE治疗。

    五、外科手术与其他治疗手段的选择

      放疗和化疗是恶性肿瘤的基本治疗手段，是临床上常用的姑息性治疗肝癌的手段。以往的经验显示放疗和化疗的疗效欠佳，但随着精确放疗技术的发展和新一代化疗药物的相继问世，放、化疗对于合并肝外转移的晚期患者、病变虽局限但不适合手术治疗和TACE患者、合并门静脉主干或下腔静脉癌栓患者有了控制病情和生存获益的价值。

    分子靶向药物治疗肝癌已成为新的研究热点，受到高度的关注和重视。多中心Ⅲ期临床研究证明分子靶向药物索拉非尼能够延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期，且安全性较好。索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。关于索拉非尼作为根治性切除术或局部消融后辅助治疗的研究、肝癌肝移植患者术后早期应用索拉非尼能否延长生存期的研究、有血管侵犯的肝癌切除术后患者早期应用索拉非尼能否预防肝癌复发转移的研究、索拉非尼与肝动脉介入治疗联合应用的研究在一些大中心正在进行中。其他新的分子靶向药物也值得期待。

     中医药服用汤药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段。   

    规范用Eastern Cooperative Oncology Croup评分系统评价患者的体力活动状态performance status，从患者体力了解其一般健康状况和对治疗的耐受能力。对于ECOG 3-4分患者，一般健康状况太差，无法承受强烈的抗肿瘤治疗，主要给予支持对症治疗和中医药治疗。ECOG0-2分患者，依据患者的肝功能储备情况，规范确立了能手术切除的肝癌患者首选手术切除，但也明确了肝移植、消融治疗的适应证，以及手术前后其他抗肿瘤治疗（包括TAI/TACE，分子靶向药物治疗和放化疗等）的序贯性和同时性，特别提到要从增强机体的免疫功能、治疗基础肝病和控制肝炎病毒复制方面给予重视，这要求我们对原发性肝癌的治疗要进行多学科、多专业的广泛讨论和交流，不要因为自身技术和设备的局限或经济利益的驱使，将患者控制于某一专业之下，而应该制定出针对不同患者或者同一患者不同阶段实施的个体化综合治疗方案，最终使患者获益。