手足口病的发病机制

1.EV71的嗜神经性 一些研究者发现神经元EV71阳性，提示EV71有嗜神经性，并直接损伤神经元引起相应病变。EV71累及中枢神经系统的机制尚不完全清楚，虽然口服EV71早期可引起持续性病毒血症和脑脊液屏障通透性增加，但脑组织低水平的病毒数量提示血源性途径并非累及中枢神经系统的主要途径。研究表明EV71可以沿神经传导。由于EV71是一种具有高度嗜神经病毒，脑干是最易被EV71感染的部位，并可损伤大脑、脑桥、延髓、小脑和脊髓。脑干损伤主要集中于延髓腹侧、背侧和中间，这些部位是与血管运动有关的交感抑制中枢，破坏后导致交感神经活性、动脉压和心率随着呼吸压力增加而增加。此后，副交感神经活性增加，导致动脉压和心率下降。心率变异性作为评估自主神经功能的一项指标，有助于监测重症HFMD累及中枢神经系统和心肺衰竭的患儿疾病进展。山东大学齐鲁医院小儿内科杨杰

2.神经源性肺水肿 神经源性肺水肿（neurologic pulmonary edema，NPE）是指在无心、肺、肾等疾病的情况下，由于中枢神经系统损伤而导致的急性肺水肿，又称“中枢性肺水肿”或“脑源性肺水肿”，病情严重者可表现为肺出血。神经源性心脏损害是指在没有心脏原发性疾病的情况下，由于颅脑损伤或中枢神经系统其他疾病引起的心脏损害，临床可表现为心肌缺血、心律失常和心功能不全。

神经源性肺水肿起病急，治疗困难，病死率高（60%～100%），其临床过程和表现类似于急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。研究发现，神经源性肺水肿与患儿脑部病变所致脑干与呼吸中枢和血管舒缩有关的区域受损，以及脑水肿致颅内压升高有关。中枢神经系统受累后，神经源性肺水肿可快速进展，在数分钟内导致患儿死亡，这在其他中枢神经系统感染性疾病中比较少见。NPE还为中枢神经系统损伤后的肺部感染提供了一个易感环境，直接导致肺内氧弥散障碍，继而引起严重的低氧血症，并加重脑的继发性损伤，成为影响患儿预后和导致患儿死亡的重要并发症之一。

神经源性肺水肿和心脏损害的确切发病机制目前尚不清楚，一般认为是由于脑干脑炎和全身炎症反应所致。EV71感染发生急性肺水肿和肺出血的患者既往心肺正常，经影像学和死亡病例的尸解证实几乎均有脑干脑炎（神经元坏死灶和微小脓肿等），而未发现心肌炎改变，结合肺水肿发生过程中出现的自主神经功能失调表现，如神经性尿潴留、肠麻痹、多汗、失眠和心动过速等，提示肺水肿、肺出血和心肺衰竭是神经源性的。自主神经系统功能紊乱和肺水肿是严重EV71感染所致脑干脑炎的典型标志。支配心脏的交感神经通过释放肾上腺素，激活β肾上腺素能受体，继而刺激腺苷环化酶产生cAMP，引起心肌收缩力增加、心动过速和高血压。EV71感染所致脑干脑炎的肺水肿与神经源性和IL-10、IL-13、干扰素-γ(IFN-γ)等炎性反应介质大量释放有关，这些介质导致类似于呼吸窘迫综合征所致的肺血管通透性增加和血浆外渗。

（1）冲击伤理论（blast theory）：这一理论认为，中枢神经系统损伤后引起突然的颅内压增高，造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经过度兴奋，造成交感神经瀑布式反应，血中儿茶酚胺（肾上腺素，去甲肾上腺素等）含量显著增高，全身血管收缩、血流动力学急剧变化；体循环阻力增加，动脉血压急剧增高，左心室射血减少，体循环内大量血液进入肺循环内。一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量液体潴留在肺组织间隙，形成肺水肿；另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，体内血管活性物质（如组织胺和缓激肽等）大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重。

由于这一理论将血流动力性学说和肺毛细血管通透性学说有机结合在一起，故一些学者认为这可能是NPE发生的最终决定因素。动物实验观察到随着肺动脉压增高，肺水肿明显增加。临床试验观察到NPE患者均出现血流动力学改变，如心输出量下降，肺动脉压升高，因而证实了此机制的存在。也有人认为肺血管通透性增加可能对肺水肿的形成作用更为重要。Colice将NPE分为两型：暴发型，即上述的冲击伤循环动力学理论；非暴发型，不是突然发病的，时间可达几天，也不像前者那样致命。后者机制不清，可能为颅内损伤不猛烈，导致交感神经持续兴奋，或其他因素持续作用，损伤血气屏障的完整性，引起通透性肺水肿。

（2）渗透缺陷理论（permeability defect theory）：渗透缺陷理论认为，NPE的发生由交感神经系统介导。正常情况下，肺内受体α（主要为α₁受体）介导肺微血管和支气管平滑肌收缩，促进肥大细胞释放炎性介质和呼吸道腺体分泌；β受体介导肺微血管和支气管扩张，抑制炎性介质释放，促进Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌表面活性物质，从而增加肺的顺应性，扩张周围血管，降低心脏负荷，加快肺组织液的清除。在颅脑损伤后的病理生理过程中，肺内α₁受体活性和β受体活性比例关系失调，相互制约、协调作用被破坏，可能是导致NPE形成的另一重要机制。神经源性肺水肿过程中，两者在交感神经兴奋时比例失调，α受体兴奋，一方面，α₁受体活性增高，可能通过以下几种机制介导NPE的血管通透性改变：①钙内流，作用于细胞骨架，使细胞收缩，内皮细胞间连接间隙扩大，并通过一系列病理生理变化对细胞膜造成损伤，发生内皮细胞连接松弛和脱落，肺毛细血管通透性增加；②中性粒细胞趋化作用增加及脱颗粒，ATP无氧酵解，氧代谢过程增强，产生相对过量的氧自由基，损害肺组织；③内皮素增加；④神经肽Y释放。另一方面β受，体则进行性下降，不仅不能对抗肺血流渗漏，清除过度的肺组织液，而且肺表面活性物质分泌减少，降低了肺功能。一些动物和临床实验均观察到脑外伤后血浆中去甲肾上腺素及肾上腺素明显上升，肺组织中α受体呈持续高水平。另有研究发现颅脑损伤后脑脊液及脑组织液中兴奋性氨基酸含量明显升高，并伴有神经细胞损害和肺水肿，有人认为这是颅脑损伤后兴奋性氨基酸影响了中枢神经系统的兴奋状态，启动了引起NPE发生的中枢机制。

（3）免疫炎症：有研究证实，EV71感染患儿外周血及脑脊液IL-l0、IFN-γ、IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8等细胞因子或前炎症细胞因子明显升高，CD4+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞数量下降，合并肺水肿者尤著，提示EV71感染患儿有免疫功能紊乱，推测可能与TNF-α等前炎症细胞因子改变肺血管通透性、加重肺毛细血管渗漏综合征有关。

总之，NPE的发生是一个复杂的病理生理过程，具体发病机制目前还不完全清楚。可能是中枢神经系统损伤后，多种生物活性物质以及神经因素通过直接或间接途径，对肺循环血液动力学和血气屏障通透性综合影响的结果。

3.手足口病并发神经源性肺水肿的高危因素 研究还表明，高血糖、白细胞升高和急性弛缓性瘫痪共同构成了神经源性肺水肿的高危因素，其机制尚不清楚。患儿一旦出现高血糖、肢体无力常提示病变累及脑干。中枢神经系统受损后，内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平大大增高，ET-1可使中性粒细胞向血管内皮细胞趋化、粘附和活化，促使炎性介质释放，损伤气血屏障，可能是导致NPE形成的因素之一。钠尿肽、自主神经传入C纤维也可能在NPE发生过程中起重要作用，但尚待进一步证实。此外，颅内压、脊髓腔内压短时间内迅速升高在肺水肿的发生机制中有重要意义。