巨细胞病毒感染的治疗

抗CMV 药物的应用指证主要包括：有明显的CMV性疾病；移植前预防性用药。有资料显示用更昔洛韦(ganciclovir，GCV)治疗先天性症状性CMV感染不能改善已发生的神经系统病变，但可预防听力损害恶化，因此，先天感染伴有听力损害者应主张早期给予抗病毒治疗。目前可应用于儿童的抗病毒药物主要有：GCV、膦甲酸(foscarnet，PFA)。山东大学齐鲁医院小儿内科杨杰

1.GCV GCV属于广谱抗疱疹类病毒药物，是第一个有效对抗CMV的药物，被美国FDA批准治疗CMV视网膜炎和预防器官移植后CMV感染。自从80年代以来已经成为免疫抑制患者治疗CMV感染的主要药物。GCV属鸟嘌呤核苷类药物，结构与阿昔洛韦相似，增加了一个3′羟甲基，这种改变使GCV抗CMV能力明显增强。GCV必须三磷酸化后才具有抗病毒活性，在单纯疱疹病毒感染时，单纯疱疹病毒的胸苷激酶使GCV初始磷酸化，CMV无胸苷激酶，由CMV基因编码的蛋白激酶催化完成初始磷酸化，然后由细胞内酶将单磷酸GCV转换为三磷酸GCV。三磷酸GCV定向作用于病毒的DNA多聚酶，充当链的终止子，以及单磷酸GCV掺入到病毒DNA的3端，使DNA合成中断。GCV的作用机制决定了其对疱疹类病毒的特异性。体外研究证实, GCV对CMV的抗毒活性比阿昔洛韦高10～20倍。在CMV感染细胞内三磷酸GCV的浓度明显增高（100倍）。GCV能够透过血脑屏障，脑脊液中浓度通常为血浆浓度的25%～70%，用于治疗中枢神经系统CMV感染。

口服GCV被批准用于CMV视网膜炎的维持治疗，但是生物利用度只有6%，治疗需静脉给药。儿童比成人需要更大的剂量才能达到类似的血清浓度，限制了它的使用。GCV大部分以原药形式从肾脏排除。治疗方案参照成年人，诱导治疗：5mg/kg，每12h 1次，持续2～3周；维持治疗：5mg/kg，每天1次，连续5～7d。维持阶段若疾病进展，可考虑再次诱导治疗，若维持期免疫抑制因素未能消除（如继续使用免疫抑制剂），应延长维持疗程，以避免病情复发。口服GCV可用于儿童CMV视网膜炎的维持治疗，GCV悬液30mg/kg，每8h 1次，可达成年人有效维持量（3g/d）水平；50mg/kg，每8h 1次，可达成年人6g/d的水平。有肾损害者应减量，如肾透析患者剂量不超过1.25mg/kg，每周3次，在透析后用药。GCV全身用药的主要毒副作用是中性粒细胞减少，用药期间应监测血常规，若血小板和粒细胞下降≤25×10⁹/L和0.5×10⁹/L或减少至用药前水平的50%应停药。粒细胞减少是可逆的，一般在停药后5～7d内恢复，重者可给予粒细胞集落刺激因子，若需再次治疗，仍可用原剂量或减量。GCV眼植入剂能持续释放药物，对治疗HCMV视网膜炎非常有效，而且安全，应同时给予全身治疗，以防疾病进展侵及对侧眼睛或内脏。

缬更昔洛韦是GCV的单缬氨酰酯前体药物，口服吸收后很快转化为GCV。口服缬更昔洛韦糖浆的药代学研究已经在新生儿中完成，证实静脉GCV和口服缬更昔洛韦12h曲线下面积相近，口服缬更昔洛韦16mg/kg时生物利用度为41.1%。高病毒负荷者服药后病毒数量迅速下降，但是在42d治疗期间未消失。不良反应为38%的患儿出现中性粒细胞减少症。

GCV结构修饰的后果不仅与抗病毒的特异性有关，也与基因毒性有关。有学者观察到放射性标记的GCV能广泛地掺入到细胞DNA内，导致基因重组和DNA链断裂，引起正常细胞发生基因畸变和姊妹染色体交换。有学者用这种现象解释患者出现的骨髓抑制。GCV最常见的不良反应除骨髓抑制外，还包括粒细胞减少、血小板减少和贫血，同时能观察到肾毒性。GCV由肾脏排泄,如果出现肾损伤需要减量。GCV的致癌性是医务人员关注的问题，迄今为止成人和儿童器官移植者中与GCV有关的恶性肿瘤尚未见报道。

2.PFA 口服生物利用度低，一般采用静脉制剂，主要经尿液排泄；30%药物沉积于骨、牙和软骨中，并能迅速分布于脑脊液。该药在儿童的药动学、安全性和效力资料有限，加上其具肾毒性和易沉淀于骨骼和牙齿，对儿童病例一般作为替代用药，特别是单用GCV仍出现疾病进展时，可单用或与GCV联用。儿童参照成年人方案，诱导治疗：60mg/kg，每8h 1次（持续静滴1h），连用2～3周；免疫抑制者需维持治疗：90～120mg/kg，每天1次。维持期间疾病进展则应再次诱导或与GCV联用。目前已发现PFA耐药的CMV毒株。

3.阿昔洛韦（无环鸟苷） 在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变为三磷酸型而活化，竞争性抑制病毒DNA多聚酶。阿昔洛韦、阿糖胞苷和干扰素防治CMV感染有一定的降低病毒效价和抑制病毒繁殖的作用，但并不理想。

4.中医药 近年来中医药治疗HCMV感染研究逐渐增多，文献报道有效率达80%以上。体外细胞培养和动物实验亦表明中药具有显著的抗巨细胞病毒感染的作用，其机制可能为通过抑制HCMV晚期mRNA的表达，干扰病毒的复制。