特发性间质性肺炎

一、概述

 

特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）又名特发性肺间质纤维化，通常也称为间质性肺疾病（interstia lung disease，ILD），为一组原因不明的进行性下呼吸道疾病，它包括20多个病种，具有一些共同的临床、病理生理学和影像学特征。主要表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障碍伴弥散功能降低，低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展成为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。其发病机制复杂，诊治困难，儿科发病率有逐年增高趋势。山东大学齐鲁医院小儿内科杨杰

 

二、分类

 

随着认识上的进步和诊断技术的发展，IIP的分类呈现一系列复杂的、逐步深入的动态过程。2002年美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）将特发性间质性肺炎分为7种类型：特发性肺纤维化（IPF）,非特异性间质性肺炎（NSIP），隐原性机化性肺炎（COP），急性间质性肺炎（AIP），呼吸性细支气管相关的间质性肺炎（RB-ILD），脱屑性间质性肺炎（DIP），淋巴细胞间质性肺炎（LIP）。并且提出了所以的最后诊断由呼吸医师、病理医师和放射科医师共同完成，即C-R-P诊断模式（临床-影像-病理诊断，clinico-radiologic-pathologic diagnosis，C-R-P）。

 

三、临床表现

 

1．发病年龄可早自幼婴，无性别差异。本病无特异性临床表现，典型症状有：①呼吸困难，亦称运动性呼吸困难；患儿常有呼吸浅快及明显的易疲劳感；②咳嗽，多为干咳；③咯血，较少见，但可成为主诉，大多为痰中带血；④随病情进展出现低氧血症的一系列症状，如食欲不振、体重不增、生长不良、疲乏无力和肌肉酸痛。急性缺氧者有精神症状、慢性缺氧者有智力和定向功能障碍。

2．典型体征有：①呼吸频率增快、心动过速；②杵状指（趾），发生率64%～90%；③肺部听诊有捻发音或表浅、连续、细小、高调的湿?音，常被描述为爆裂性?音或Velcro?音（似尼龙带拉开的声音），多于吸气末增强或出现，以中下肺或肺底多见；④晚期可有肺动脉高压甚至右心衰竭，可出现心肌损害，血压下降、心律失常甚至心跳骤停。

 

四、辅助检查

 

1．胸部X线检查 胸部X线表现依疾病的发展阶段和发展速度而定。典型的胸部X线摄影有4种类型征象。①磨玻璃样影：反映肺泡渗出和浸润。②网状影：提示肺间质水肿和纤维化，如病情发展则逐渐出现粗网状影，到晚期出现环条纹影，甚至蜂窝状改变。③网状结节影。④结节影。

2．肺部CT检查 特发性肺间质纤维化是一种慢性、弥漫性非特异性间质炎症，本病中病变区域多位于下叶。早期CT表现为磨玻璃样阴影，随着病情的演进可见小叶间隔增厚以及胸膜下线，病程晚期则出现蜂窝肺和肺气肿，提示病变已进入不可逆过程。

3．肺功能检查　肺功能改变是IIP诊断和病情监测的重要依据。IIP的弥散功能受损多早于肺容积的减少，并随病情的进展呈进行性下降。肺泡气压与动脉血氧分压差【P（A-a）O₂】增大是反映气体交换障碍的重要指标，它在运动时增大是IIP的特征，并且是病变范围的独立预测因子。肺膜弥散功能测定是一种更敏感测定肺弥散能力的新技术，有助于早期发现IIP。近年来，以肺泡炎病变为主者常规肺功能以用力肺活量( FVC) 减少较为敏感，FVC的变化＞10%时，患者的死亡危险明显提高。以纤维化病变为主者则肺一氧化碳弥散量（DLCO）明显降低，在可以根据X线胸片改变确诊IIP的病例中，一般DLCO已经减少到预测值的30%以下，联合评价肺功能和HRCT记分可以监测IIP的疾病状态和进展。

4．肺活检 虽然通过临床表现、肺功能、影像学和实验室资料，多数IIP能够明确诊断，但是即使是有经验的内科医生和放射科医师的共同诊断，其误诊率也达25%～35%。肺组织病理是诊断IIP的金标准，主要经4个途径：①支气管黏膜活检或经支气管肺活检；②经皮肺穿刺；③经胸腔镜取肺组织。电视引导下的胸腔镜肺活检视野广，损伤小；④开胸肺活检。

5．支气管肺泡灌洗（BAL） 主要起排除其他疾病，为一些特殊疾病诊断提供依据的作用，如恶性肿瘤、感染、嗜酸粒细胞性肺炎、肺组织细胞增生症、尘肺等。另外，灌洗液中炎症细胞类型有助于鉴别IIP的病理类型：淋巴细胞增多更多提示NSIP、肉芽肿疾病及药物所致肺疾病，提示对激素的治疗反应好，存活时间长；中性粒细胞增多提示纤维化性病变，UIP可能性增大，预后差。

 

五、诊断

 

我国儿科界多采用以下临床诊断标准。

1．症状及体征：干咳、进行性呼吸困难、杵状指（趾）及特征性Velcro?音；

2．胸X线片有肺浸润改变，依病期不同表现为弥漫渗出、间质浸润及条索状影；

3. 典型的肺功能表现为“三低”，即肺活量、肺总量及弥散功能降低；

4. 低氧血症。

符合上述4方面即可作出初步的临床诊断，但要注意除外其他一些原因未明的肺部疾病、脉管炎疾病肺受累、结节病及粟粒性肺结核等以间质改变为主要表现的疾病。IIP的最终诊断需由临床、影像和病理三个专业的医师共同讨论后作出。

 

六、治疗

 

近年来随着对肺纤维化发病机制的深入研究，国内外的研究热点集中于寻找新的抗纤维化药物，并尽可能在疾病的早期进行干预治疗。多种因素产生的肺损害均可导致肺纤维化的发生，这些因素包括毒性物质、自身免疫性疾病、药物、感染和创伤等。这些已知和未知因素所导致的肺部组织病理学表现各不相同，但也有共同点，即不同程度的炎症和纤维化。因此，IIP的药物治疗主要集中在抗炎和抗纤维化。

1．抗炎治疗 IIP共同病理特征包括弥漫性肺泡炎、肺实质炎、肺间质纤维化，其发病机制与免疫过程有一定的关系，而糖皮质激素能抑制炎症反应和免疫过程。免疫抑制剂也有抑制炎症反应的作用，故糖皮质激素和免疫抑制剂/细胞毒药物等是治疗IIP的基本药物。

糖皮质激素是传统的治疗肺纤维化的主要药物，它可调节炎症和免疫过程，降低免疫复合物含量，抑制肺泡内巨噬细胞（AM）的增殖和T淋巴因子功能，并使AM产生的趋化因子量降低。对急性期者效果好，但慢性期者效果较差。适用于所有病例，儿童的反应优于成人。但不同病理类型的IIP对激素治疗的反应不同，NSIP最佳，UIP最差。口服泼尼松1～2mg/(kg?d)，连续8周，进行定期肺功能、胸部CT（HRCT）等检查以评估疗效。若有效，激素减量维持6个月至1年，部分可达2年后撤停；若无效，激素在应用8周后逐渐撤停。常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等。细胞毒药物硫唑嘌呤为首选药物，其毒性较低，既能抑制体液免疫，又能抑制细胞免疫。ATS的推荐剂量：硫唑嘌呤2～3mg/(kg?d)，开始剂量为25～50mg/d，之后每7～14d增加25mg，直至最大剂量150mg/d；环磷酰胺2mg/( kg?d)，开始剂量为25～50mg/d，每7～14d增加25mg，直至最大剂量150mg/d。是否应用免疫抑制剂，有学者持不同态度，但多数认为对激素治疗反应不佳的病例可以试用。目前大多采用口服小剂量皮质激素与免疫抑制剂联合治疗。

2．抗纤维化治疗

（1）大环内酯类抗生素：以红霉素为代表的大环内酯类抗生素具有抗感染和免疫调节作用，对肺纤维化治疗作用是通过抑制多核粒细胞（PMN）来实现的。有研究发现在用红霉素、阿奇霉素治疗肺纤维化动物实验模小剂型中观察到其减轻肺泡化作用。儿科临床多采用小剂量长期口服。

（2）抗氧化剂：N₂乙酰半胱氨酸（NAC）可消除HO、OH2、HOCL，并可抑制肿瘤坏死因子α、IL-1等细胞因子的产生。研究证明，在糖皮质激素的基础上加用大剂量富露施对特发性肺间质纤维化患者肺功能的改善更为有效。此外，盐酸氨溴索、烟酸、牛磺酸也有清除氧自由基的作用。

（3）细胞因子治疗：其作用机制包括抑制脂质过氧化，减少TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的生成，从而减轻炎症反应。临床前研究的大量数据表明，和目前常用的抗纤维化药物相比, 吡非尼酮抗肺纤维化更佳，对IPF具有潜在的治疗价值，且不良反应较少。该药儿科尚无临床应用。

3．肺移植 IIP是一种免疫介导的炎症性疾病，治疗须尽早。对于终末期患者来说，肺移植是惟一可行的办法。