先天性心脏病的病因-摘自《小儿心脏病学理论与实践》

1.内在因素 内在因素主要与遗传有关，目前多数学者认为先心病是遗传因素与环境因素共同作用的结果，其本质与基因及其所编码蛋白质的信息传递有关。多种类型的心脏畸形都有明确的遗传学基础，约30％的心脏畸形有染色体异常或某种发育异常综合征的临床表现。而且先心病有明显家族倾向，亲子代病型一致率高达41.7％，提示先心病一级亲属之间的再现可能有共同的遗传起源。有些先天性心血管畸形有性别的倾向性，如房间隔缺损和动脉导管未闭多见于女性，主动脉瓣狭窄、法洛四联症、主动脉窦瘤及完全性大动脉转位多见于男性，单纯性室间隔缺损的男女患病率无明显差别，但伴主动脉瓣脱垂者男性为女性的5倍。山东大学齐鲁医院小儿内科杨杰

心脏的发育大体上可分为以下若干阶段，各阶段都受具体基因的调控：

（1）心脏原始始基形成 心脏起源于侧板中胚层，中层细胞的正确迁移和扩散对保证原始始基的形成有重要意义。Htl（heartless）基因可以保证细胞的正确迁移和扩散，其突变胚胎出现了错误的心脏原始始基形成的异常表型，提示Htl基因是中胚层迁移的调控因子，进而影响最初心脏始基的正常形成。

（2）心脏环化 控制心脏环化的分子来源于心脏以外多种信号，包括若干基因的不对称表达。这种不对称表达是由shh（sonic hed－gehog）的不对称表达造成，这对保证正常的心脏环化必不可少。已发现了第一个与人类左右成型缺陷相关的基因ZIC3。该基因主要通过shh－ZIC3－nodal信号途径影响心脏的环化方向。当相关基因发生改变时会出现内脏内位的异常表现，从而引起心脏的先天发育异常。

（3）心腔分化 该阶段是以心室肌和心房肌的成熟为标志。控制心脏原始细胞转化为心房或心室细胞的复杂分化机制尚不清楚。除GATA－4与心肌发育相关外，dHAND、eHAND、MEF2C和Homeobox基因被认为是影响心肌成熟的重要因素。dHAND和eHAND均为bHLH（basic helix－loop－helix）转录因子，在脊椎动物的心脏发育过程中以互补方式表达，分别与右心室和左心室的发育有关。dHAND无义突变鼠出现的无右心室形成与心室肌小梁发育不良的表型证明了dHAND与心肌成熟的关系。与之相类似的肌细胞增强因子C（MEF2C）无义突变鼠也出现了无右心室形成、肌小梁发育不良及心肌细胞排列紊乱、壁薄等相似表型。两个基因的相似性揭示了在右心室发育过程中具有共同调节作用。同源盒基因一直被认为与脊椎动物发育有关，且在不同物种间高度保守。与心脏发育相关的同源盒基因有许多，其中尤为重要的是Nkx25。从分子水平来看，Nkx25纯合突变鼠心室特异的肌丝蛋白MLC2V表达明显降低，说明Nkx25对于心肌尤其是心室肌的成熟起关键作用。也有人发现N－myc无义突变会出现心室肌发育异常、室间隔发育异常等心脏发育畸形。

（4）房室分隔 与房室分隔相关的结构为心内膜垫，其形成主要在于局部心胶即胞外基质成分的增厚和心内膜上皮细胞经上皮间质转化后的侵入。当其出现异常时，会表现为室间隔缺损、房间隔缺损等先天畸形。转化生长因子（TGF－β）作为一类与上皮细胞转化相关的分子，是心肌转化信号在心内膜的体现。新近发现的转录因子活化细胞的核因子（NF－Atc）与心脏的房室分隔有关，并证明NF－Atc是目前已知的第一个在心内膜细胞表达的转录因子。

（5）动脉导管关闭 动脉导管关闭主要与新内膜有关，出现异常时就表现为动脉导管未闭的先天畸形。新内膜主要由胞外基质成分沉淀和平滑肌细胞迁移而成，TGF－β被认为是平滑肌细胞迁移和胞外基质成分沉淀的调节子，在动脉导管关闭过程中发挥重要作用，被认为是动脉导管关闭的调控基因。

（6）流出道分隔 心脏神经板不仅参与形成咽弓及其衍生物，而且一部分细胞迁移至心脏流出道，参与形成流出道分隔，当其缺陷时，会出现多种先天性心脏畸形。与心脏神经板细胞迁移分化有关的分子可影响流出道分隔。Pax3基因的自发突变，主要表现为流出道缺陷和主动脉弓缺陷，提示该基因在导向神经板发育过程中起关键作用。

2.外在因素

（1）宫内感染 心脏胚胎发育的关键时期是在第2～8周，先心病的形成主要在这一时期。在这一时期内，孕妇如发生风疹、麻疹、流行性感冒、流行性腮腺炎和柯萨奇病毒感染等，则胎儿出现心血管畸形的风险明显增高。

（2）缺氧 宫内缺氧可增加心血管畸形，因此高原地区动脉导管未闭及房间隔缺损的发生率较高。

（3）药物 孕妇在妊娠早期，如果应用某些药物如变质的四环素、激素、氨甲喋呤、苯妥英钠、抗癌药等，则其胎儿患先心病的几率明显提高。

（4）环境因素 孕妇在工作环境或生活环境中接受过量的放射性物质或毒物，如染料、油漆、涂料等，则胎儿患先心病的几率明显增高。

（5）个人行为 母亲在怀孕期间酗酒和母亲孕前父亲饮酒是先心病多种病因相关因素；吸烟也是先心病的危险因素。Peitsik等报道吸烟的数量对心脏缺损的发生有统计学意义。

（6）母体的其他因素 母亲在孕期患糖尿病、红斑狼疮、贫血、严重的呕吐等均与先心病的发生密切有关。已经证实母亲孕期患有糖尿病，子代可有心脏增大、室间隔肥厚和心室舒张功能受损，可发生大动脉转位、室间隔缺损、主动脉缩窄，而红斑狼疮的子代可发生完全性心脏传导阻滞。

3.遗传－环境因素共同作用 多数学者认为先心病是遗传因素与环境因素共同作用的结果，即多因子遗传。