卵巢恶性肿瘤化疗进展

化疗和手术是卵巢恶性肿瘤的两个重要治疗手段, 目前除极少数早期癌可以单纯手术治愈外，均需辅助化疗。卵巢恶性肿瘤主要包括卵巢上皮癌、卵巢恶性生殖细胞肿瘤和卵巢性索间质肿瘤，三者因生物行为不一，其化疗方案也不相同。近20年来晚期卵巢上皮癌的治疗有了明显进展，主要源于铂类、紫杉类联合化疗的进展，以及近10年来多种作用机制各异的抗癌新药研制应。卵巢恶性生殖细胞瘤，现已被认为是继子宫绒癌之后第二种可用手术、化疗治愈的肿瘤。卵巢性索间质肿瘤通常可在早期得到诊断预后好，但晚期及少数组织类型表现出明显恶性行为。黄山市人民医院肿瘤科张徽声

一．卵巢上皮癌
 
卵巢上皮癌是化疗敏感肿瘤，一线铂类、紫杉类联合化疗的有效率高达80%以上，其中一半以上达到肿瘤完全缓解，但即使达到完全缓解的病人仍有50-70%复发，使晚期癌病人的5年生存率仅为20%左右，多数病人死于肿瘤复发耐药。新药如泰素（T）、拓普替肯（TPT）、健择（GM）、泰索帝（D）、脂质体阿霉素（Doxil）、草酸铂（OXA）等经过近年的临床试用结果表明其疗效相似，均属中度有效，对顺铂耐药复发治疗的有效率15~25%，对肿瘤在化疗中进展或未控的难治性卵巢癌仅10%。

(一) 卵巢上皮癌的一线化疗

1. 铂类、紫杉类联合化疗

在紫杉醇应用临床之前，有关卵巢上皮癌的一线化疗经大量临床资料和研究表明：① 铂类联合化疗优于非铂类联合化疗；② 顺铂和卡铂之间疗效无区别；③ 尽管未定论，但一些证据表明铂类联合化疗优于单药铂类化疗；④ 含蒽环类药物的CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）方案较CP（环磷酰胺+顺铂）方案的生存率要高出5%左右。但因阿霉素的使用同时增加了毒付作用，临床中仍多选择CP方案。
自80年代后期紫杉醇和铂类的联合应用，取得了较好的疗效。美国GOG111及欧州癌症研究和治疗组织，经随机分组研究表明，紫杉醇和铂类的联合化疗其疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善了生存，中位生存期延长了12个月以上。随后的研究（GOG158等）表明紫杉醇加顺铂和紫杉醇加卡铂二者之间疗效无区别。目前紫杉醇+铂类联合化疗仍是卵巢上皮癌的标准一线方案。

2. 新的一线化疗方案的探讨

随着新药的研发，寻找与紫杉醇、铂类无交叉耐药，或减少毒付作用是目前一线化疗方案研究的热点。虽然，至今无一研究有成熟的结论，但初步结果令人鼓舞。SCOTROC研究组报道了比较多西紫杉醇 75 mg/m2联合伯尔定 AUC 5和 泰素 175 mg/m2/3小时，联合伯尔定 AUC 5治疗1077例Ic~IV期卵巢上皮癌的研究结果，均为每3周一个周期，共6个周期。两组的有效率分别为 66%、62%；无瘤生存期 为15.1月和15.4 月；18个月生存率 分别为 73.5% 和 76.6%。毒副作用均可耐受，但多西紫杉醇组感觉神经和运动神经病变相对较少（2%比8%）,但骨髓抑制较重，粒细胞缺乏性发烧为10%比2%，4度粒细胞缺乏>7天 为  2%比1%，使用 G-CSF 为10% 比4% 。
Scarfone等于2006年ASCO报道， 随机分组应用Taxel + CBP联合Topotecan 1mg/m2  qd 第1-3天，与Taxel + CBP治疗326例Ⅲ-Ⅳ卵巢上皮癌，二者3年总生存率无区别（P=0.5058）。
另外两组研究比较紫杉醇、卡铂及联合细胞毒类药物治疗的随机分组研究如附表：

研究组    化疗方案    进行情况    病例数    初步结果
                   
AGO/GINEC（2006年）    Taxol + CBP
Taxol + CBP + EPI    
完成    1282    含表阿枚素组毒付作用较多， 但肿瘤无进展期稍好，中位生存期相似（45.8 vs. 41.0个月）
                   
NSGO/EORTC
GCG/NCIC CTG（2004年）    Taxol + CBP
Taxol + CBP + EPI    完成    887    含EPI组较多毒付作用。但完全缓解率较高， 而中位生存期相似
                   
注：Taxol + CBP（紫杉醇+卡铂）， EPI（表阿霉素）

目前正在试用或试验研究的紫杉类和铂类以外的二、三药联合化疗或序贯治疗无一具有完整成熟的结论，且在紫杉类和铂类联合的基础上加入第三种细胞毒类药物的联合化疗毒副作用大，没有改善无进展生存期和总生存期。

3.  腹腔与静脉联合化疗

腹腔化疗在卵巢上皮癌治疗应用已有20余年。近年来，国际上较大的有关腹腔化疗的三个随机分组研究如下。Alberts等1996年报道(SWOG和GOG104)顺铂腹腔用药、环磷酰胺静脉用药与二者均静脉用药治疗Ⅲ期理想减瘤术后（残存肿瘤≤1-2cm）病人的Ⅲ期临床随机分组研究结果，顺铂腹腔给药有较高的二探阴性率（47%对36%）和较长的中位生存期（49对41个月），并有肾、神经毒性小等优点，但合并中到重度腹痛症状者较多见。美国GOG组（Markman,2001年）报道，523例残存肿瘤<1cm的卵巢癌患者随机分组为TAX iv + PDD iv，及TAX iv +PDD 100mg/m2 ip，3周一程，腹腔组首先应用卡铂AUC=9（4周重复）2程的化疗。两组结果显示，腹腔组无进展期优于静脉组（中位数27.6 vs 22.5m , p=0.02）。总的生存率亦较好（中位数63比52个月，P=0.05）。Armstrong等2005年报道美国GOG172组研究结果， 429例术后残存肿瘤<1cm的Ⅲ期卵巢癌患者随机分组，两组第1天均给予TAX135 mg/m2  24小时静滴，一组于第2天给予PDD 75mg/m2静滴，另一组于第2天给予PDD100mg/m2腹腔，和第8天TAX 60mg/m2，腹腔；3周重复，共6程。结果腹腔组与静脉组中位无进展期分别为23.8和18.3个月（P=0.05）, 中位总生存期分别为65.6和49.7个月（P=0.03），但腹腔组的神经毒性、血液系统等毒副作用较静脉组明显多见, 其中86例腹腔组患者因化疗毒副作用及置化疗管并发症未能完成腹腔化疗而转为静脉化疗。研究者认为，腹腔化疗技术需进一步改进，以提高患者的耐受性，减少并发症。将腹腔化疗应用在理想的外科切除术患者有可能改善生存率。
虽然目前的一些研究提示腹腔联合静脉化疗较单纯静脉化疗的中位无进展期或总的生存期稍长，但由于腹腔化疗是一种局部治疗为主的方法，对腹膜外病灶的作用如腹主动脉旁淋巴结转移等作用可能不理想，且存在毒副作用增加及置化疗管并发症等，目前不宜一律作为常规标准化疗，主要用于术后无或有小残存肿瘤的病人（残存<1cm）
NCCN肿瘤临床治疗指南2007年1月版推荐卵巢上皮癌的一线化疗首选方案为: 紫杉醇 175 mg/m2，滴注3小时，卡铂 AUC 5.0-7.5，每3周重复，共6疗程；备选方案为: ① 泰索帝 60-75 mg/m2，滴注1小时，卡铂 AUC 5-6，每3周重复，共6疗程 。 ②对残存肿瘤<1cm的满意减瘤的Ⅲ期患者和Ⅱ期患者予腹腔化疗。紫杉醇135 mg/m2，静脉滴注24小时，第1天;顺铂 100mg 腹腔灌注，第2天; 紫杉醇60mg/m2 IP，第8天 (最大体表面积：2.0m2). 每3周重复，共6疗程。

（二）、巩固或维持化疗
 
近年来晚期（Ⅲ-Ⅳ）卵巢上皮癌的治疗，由于积极的肿瘤细胞减灭术及铂类为主的联合化疗（通常紫杉醇和卡铂）的应用，使大部分患者获得临床完全缓解（CR）。但是，这些获得CR的患者中70%以上仍将出现复发，且中位复发时间不到2年。复发后预后差，复发后中位生存23个月，极少数>60个月。有关获得CR患者是否继续巩固治疗或维持治疗是目前卵巢癌治疗争论焦点之一。
巩固治疗和维持治疗是指患者获得CR后继续给予治疗，包括盆腹放疗、高剂量化疗、腹腔内应用放射性磷32P以及放射性同位素标记的抗体；或给予单药化疗、延长应用术后辅助化疗疗程数、腹腔内化疗、激素类药物或免疫治疗等，以提高疗效。｀
Thomas 复习了28篇有关全腹放疗研究的文献，未能证明全腹放疗作为巩固治疗的价值。Sorbe等（2003年）报道的172例化疗后获得CR的患者，随机分组比较全腹放疗、化疗或停止治疗观察的三组疗效。结果，仅获得病理完全缓解的患者，其PFS好于化疗组及观察组（5年生存率为50%：36%：35%），而镜下残存癌组、放化疗组的生存无统计学差异。同时，值得注意的是，放疗组10%的患者出现了晚期并发症，主要为肠梗阻。Nicholson等报道放射性同位素90Yttrium单抗腹腔应用于手术和化疗后CR的患者，亦未能证明与观察组有生存上的改善。
Bertelsen等报道202例Ⅲ-Ⅳ期患者，分别应用6与12程PAC（ CTX+EADM+PDD），结果中位生存及有效率均无统计区别。另一组来自EORTC-GCG随机分组临床研究（Piccart等），比较了一线化疗后获得病理完全缓解者继续4程单药顺铂腹腔化疗和停化疗观察组的生存情况。153例Ⅱb-Ⅲc期患者入组，中位随诊时间8年，结果表明两组的总生存期（OS）和PFS风险比值分别为0.89和0.82，腹腔组稍好，但无明显区别。2005年ASCO年会上Pfisterer等报道其研究结果，对1999年12月~2002年3月中308例Ⅱb-Ⅳ期患者6程PC(泰素+卡铂)方案治疗后随机分成两组，一组观察，另一组给予4程Topotecan，经分析表明两组的生存率无统计学差异。
从上 可以看出，增加术后辅助化疗疗程数，或更改化疗方案，均未能改善总的生存率。有关生物制剂也已进行了众多作为维持治疗的研究，现有的研究如а-干拢素等亦未能证明其作为维持治疗给患者生存带来的益处。
到目前为止，唯一的一组表明维持治疗有益的Ⅲ期随机分组临床研究为GOG/SWOG临床试验（GOG178）。
Markman17等（GOG 178）277例Ⅲ-Ⅳ期用泰素和铂类5-6程治疗后获得CR的患者，随机分为两组， 分别予3或12程泰素，每程间隔28天。 GOG/SWOG临床试验中期报告时，延长12程泰素治疗组PFS较延长3程组有所改善，两组PFS分别为28个月和21个月 （P<0.005）。。 因为PFS在12程组明显好于3程组，此研究由Data Safety Monitoring Board of the SWOG（SWOG研究资料安全监督委员会）提前中止， 并且从伦理角度考虑允许3程组的患者转入12程组治疗。尽管无进展生存改善了7个月，仍未能得到众多肿瘤专家的认同。主要争议有以下几点。第一：由于此研究提前中止，并且从伦理角度考虑允许3程组的患者转入12程组，使得本研究难以得到任何有意义的总生存期的比较。第二：本组研究中，对已有２级神经毒性的患者剔除在外，仍有23%的患者（12程组）出现神经毒性反应（2-3级），7.5%的患者因神经毒性而中止治疗。第三：无进一步验证的研究资料。第四：此研究设计无生活质量的比较。最重要的问题是：额外9个月的化疗改善了7个月无进展生存时间是否具有充分的临床意义。 本研究作者亦认为维持治疗暂不能考虑为一个新的治疗标准。因此，需要进一步研究证实包括生存质量、症状控制和生存期为最终参数的临床试验。
肿瘤医生如何应用有关卵巢癌泰素维持治疗的原则呢？最重要的是每位患者都应有和医生充分讨论的机会，其目的是为患者提供充分的信息使之对是否维持治疗作出理智的选择。因此要求临床医生应和患者讨论维持治疗的应用与否，而不是轻率地认为维持治疗对生存无益处。第二，进一步的临床验证研究势在必行。

（三） 复发性卵巢癌的治疗

1. 铂类敏感复发卵巢癌的化疗选择

铂类敏感是指卵巢癌完成初次化疗（铂类化疗）后6个月以上复发者，而耐药则为6个月内复发者。众所周知，铂类敏感的复发患者对进一步二线化疗均有较高的敏感性，但什么是标准理想的二线化疗仍不清楚，对这些患者选择单药，还是联合化疗也存在分岐。 有关单药和联合化疗疗效的随机分组比较研究， Bolis (2001年)报道单药（卡铂 300 mg/m2）和联合化疗组（卡铂 300 mg/m2+表柔比星120 mg/m2）的总生存期、有效率、无肿瘤进展间隔均无统计学差异。
GCIG 试验（2006年）：健择/卡铂 vs. 卡铂随机分组治疗复发性卵巢上皮癌（一线化疗为铂类 +/- 紫杉醇)，健择/卡铂联合组有效率、无进展生存期较单药组高，但中位总生存期两组相似。综合分析近年的有关对顺铂敏感复发卵巢癌的单药治疗和联合化疗Ⅱ-Ⅲ期临床试用研究资料，二线化疗中单药治疗有效率20-41%，联合化疗有效率57-90%。中位无进展间隔单药为5.4-9.6个月，联合9-18个月。总生存期单药为16.5-20+个月，联合化疗为10-28个月。可以看出，联合化疗较单药治疗可能产生高的有效率，延长无进展生存期。
哪种联合方案是标准理想的二线化疗? 紫杉醇加卡铂（TC）或卡铂加吉西他滨或其他方案，国际国内进行了相关的研究。ICON4 / AGO在复发性卵巢癌病人中紫杉醇＋铂类方案优于常规铂类为基础的方案。两种方案的缓解率相似，TC方案的一年PFS更长(P < .001)，TC方案的中位生存期更长 (P = .023)，TC方案的神经毒性反应 (20% vs 1%) 和脱发(86% vs 25%) 更多见。Viens 等2003年报道应用草酸铂和泰素联合治疗45例顺铂敏感的复发卵巢癌，有效率为87%，无进展生存期为12个月。GINECO II 期试验，楷莱 30 mg/m2 d1+卡铂 AUC 5 d1，Q 28 天重复， 缓解率 63 %，  中位 PFS 9.4月， 中位OS, 32 个月。另外，一些以紫杉醇加卡铂为对照组的研究正在进行中。NCCN肿瘤临床治疗指南2007年1月版推荐复发卵巢癌可选择紫杉醇加卡铂或卡铂加吉西他滨 ，其他可选择的药物如多西紫杉醇、足叶乙甙、拓扑替康、PLD及奥沙利铂等。
 
无治疗间隔（TFI），一般认为无治疗间隔长则二线化疗有效率高，但并非所有研究都能证明TFI为化疗有效的一个独立因素。Martin Gore博士在2001年ASCO年会上总结单药铂类药物挽救治疗的疗效，发现完成初次铂类联合化疗后复发患者，无治疗间隔和二线铂类疗效密切相关。但另有Dizon等（2001年）及Eisenhaner等（1997年）研究报道，均未发现TFI和二线化疗有效率的相关性。英国Blackledge等及美国Markman等认为仅无治疗间隔18-24个月时才是顺铂挽救治疗的有效时机。
 
2. 顺铂耐药复发卵巢癌的化疗：
 
顺铂耐药患者应选择未用过的，特别是作用机制不同的单药或联合化疗作为挽救治疗。因为这些患者 疗效差，生存期短。治疗前应全面权衡药物的疗效和毒性、患者的耐受性，特别要关注患者的生存质量等，做出较为合理的选择。2003年ASCO会议上有关报道如表。Aravantinos等对顺铂耐药的46例患者用诺维本和泰素蒂联合化疗，有效率为24%，无进展生存期（PFS ）6个月。其余大部分研究对象包括顺铂敏感和耐药两部分患者 ，有效率为50%～63%。

表 复发卵巢癌联合化疗Ⅱ期临床试验
作者    中位TFI
(月)    方案    病例数    有效率(%)    中位PFS
(月)    中位OS   
(月)           
Maenpaa    50%敏感
50%耐药    泰素蒂/
开普拓    30     63%
(CR 5 /PR   
14)
       -     -
Choo    耐药    健择/
脂质体阿霉素    35     52%       -     -
Seliger    复发或耐药    健择/草酸铂//泰素蒂    23     57%     2.7     17.2
Aravantinos    4.3月
（耐药）    诺维本/泰素蒂    46     24%     6     -
                             
D’Agostino    >6月17例
<6月17例    健择/脂质体阿
霉素    34    35．3（CR 3
RR 9）    -     -

二．卵巢恶性生殖细胞肿瘤

上个世纪80年代以来，铂类为主的联合化疗方案的应用使卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗（MOGCT）的预后和治疗模式发生了根本性变化。化疗明显改善了预后，有效的化疗为患者保留生育功能提供了可能。联合化疗大大降低了MOGCT的复发率。目前认为恶性生殖细胞瘤中，除Ⅰa期无性细胞瘤和I期I级未成熟畸胎瘤不需化疗外，其余各期都应手术后辅助化疗。
过去常用化疗方案包括VAC（长春新碱+阿霉素+环磷酰胺）、PVB（顺铂+长春新碱+博来霉素或平阳霉素）。VAC方案对I期的患者有较高的治愈率 (86%)，但对于有转移的患者，治愈率不足50%，效果明显落后于BEP（博来霉素+足叶以甙+顺铂）方案。PVB方案的疗效也优于VAC方案,，但PVB方案的化疗副反应较BEP方案更重一些。由于BEP方案对晚期及复发性MOGCT的疗效也很好， BEP /EP方案化疗方案已成为90年代以来，国际上治疗各期卵巢恶性生殖细胞肿瘤的标准一线化疗方案。

2006年FIGO指南中BEP方案的具体用量如下：博莱霉素 10U／d，iv，d1、d8、d15；VP-16 100mg/m2，iv，d1-5；DDP 20mg/ m2，iv，d1-5。
关于生殖细胞瘤化疗疗程，目前多为Ⅰ期患者术后常用BEP方案3-4程，Ⅱ期以上晚期患者，应根据肿瘤残存情况用4-6个疗程；或疗前血清肿瘤标记物阳性，则可在标记物转阴后，再用2-3疗程。
二线化疗：虽然采用顺铂为基础的联合方案化疗后，绝大多数早期患者可长期无瘤存活，但晚期、复发患者无瘤存活率仅56%－57%。约近半数晚期复发患者经顺铂为基础方案化疗后肿瘤未控或复发而需采用二线化疗。
经正规BEP或PVB方案化疗失败或复发的病例，要区分是铂类敏感型还是铂类耐药型。初治时化疗有效，且化疗后6个月以上复发者为铂类敏感型，可采用VIP(IFO 1.2g/ m 2×3~5d，iv；DDP 20mg/m 2×5d，iv：VP- 16 75mg/m 2×5 d，iv)方案等行挽救治疗，有效率为25-36%。治疗中肿瘤进展或治疗结束6周内复发者，表示对铂类耐药，对于复发和耐药的MOGCT，目前经验较少。一些新药，如奥沙利铂 、紫杉醇 、吉西它滨 在复发或DDP耐药的男性生殖细胞肿瘤的单药有效率13-26，有报道紫杉醇与吉西它滨联合在难治性生殖细胞肿瘤中的有效率为23%。

三．卵巢性索间质肿瘤

卵巢性索间质肿瘤预后较好，各期总的生存率大约75%~90%。成人颗粒细胞瘤是这一组肿瘤中最常见的类型。分期是最重要的预后因素，无论对原发还是复发肿瘤，手术都是首要选择。
术后辅助治疗的选择根据分期、组织学分化程度等。Evans等报道，IA期的复发风险为9%。对于Sertoli-Leydig细胞瘤而言，分期、组织学分化程度、分裂指数、异源成份存在与否、肿瘤是否完整具有预后意义。因此，分化差或具有异源成份的I期Sertoli-Leydig细胞瘤，或者晚期患者（无论组织学表现如何）都应该被视为术后辅助治疗的对象。

有关晚期性索间质肿瘤化疗的研究很有限。过去的十年里，采用的方案是铂类为基础的化疗，总的缓解率为63%~80%。 Gershenson等报道：CAP方案治疗8例转移的性索间质肿瘤，缓解率63%，但是50%的患者没有获得持续的缓解。据报道最高的缓解率见于PVB方案：来自2项意大利和1项欧盟的研究的结果是缓解率为57%~92%； 1999年EORTC评价了38例复发或晚期性索间质肿瘤中PVB方案的有效性，缓解率在未治疗过和治疗过的（既往放疗或化疗史）的患者中分别是52%和77%，中位生存期分别是25.4和41.1个月]。

Gershenson报道PEB方案化疗在9例预后差的性索间质肿瘤患者中缓解率为83%，中位PFS 14个月，中位生存期28个月。1999年GOG评价了PEB治疗颗粒细胞瘤和其他卵巢间质肿瘤的疗效，包括原发II~IV期和复发的肿瘤。57例可评价疗效的患者中，48例颗粒细胞瘤、7例Sertoli-Leydig细胞瘤、1例卵泡膜细胞瘤和1例未分类性索间质肿瘤。14例行二探术（37%）。随访3年，3年无进展生存率在原发晚期患者中为69%（11例）、复发患者中为54%（21例）。尽管有效，该方案的毒性反应严重，发生了两例博来霉素相关的死亡事件。虽然后来的部分患者中博来霉素已经减量，但4度中性粒细胞减少的发生率为60%。

PVB/PEB失败后的治疗选择。据报道，紫杉醇具有一定的作用。MD Anderson的回顾性研究中，比较了PEB（21例：初治11例；复发10例）和含紫杉醇方案（T）（48例：初治11例；复发37例）的疗效。在初治患者中，二者的缓解率均为82%，没有差异，中位总生存期PEB组为97.2个月，T组为52个月，中位PFS分别是46.1和52+月。复发患者中PEB的缓解率较高71%，T较低37%，但是没有统计学差异。二者的中位PFS相近，PEB和T组分别是11.2和7.2个月。在紫杉醇的基础上增加铂类有助于提高复发者的缓解率：紫杉醇/铂类为60%，而单药紫杉醇为18%。在毒性反应方面，T组更好。GOG 0187是一项II期试验，正在评价紫杉醇治疗性索间质肿瘤的疗效。
虽然存在较多的激素治疗的理论依据，但是临床经验显示，激素治疗的疗效非常有限。Briasoulis等报道，醋酸甲地孕酮（160 mg/d）对铂类化疗过的肺转移有一定疗效。Fishman等报道在复发或难治性性索间质肿瘤中孕激素的PR率为50%，没有严重的副反应。可以考虑在化疗和放疗失败后应用激素治疗。