适形放疗联合化疗在晚期胰腺癌中的研究现状

众所周知，晚期胰腺癌是难以治愈的。尽管常规采用放化疗，但生存率没有显著提高。胰腺癌患者五年生存率不足5%，中位生存时间8～10个月[1]。由于胰腺癌对放射治疗不敏感，而其周围又有很多放射敏感的组织器官。传统的放射治疗难以提高放射剂量，达到理想的治疗效果，而精确放射治疗技术提供了一种疗效可靠的治疗手段。中晚期胰腺癌在失去手术机会时选择适形放射治疗(指三维适形和调强适形放射治疗)可以有效地控制肿瘤，同时合理地与化疗联合，极大地提高了患者的生活质量，相应的延长了生存期。　　一、适形放射治疗胰腺癌　　三维适形与调强适形放射治疗胰腺癌是目前研究的主流，通过三维治疗计划系统设计共面或非共面不规则野进行分次照射，极大地提高了治疗精度与靶区剂量，最大限度地降低了周围正常组织的受量。剂量分割模式是目前适行放射治疗研究的重点。Ceha等[2]报道44例局部晚期胰腺癌高剂量三维适形放射治疗Ⅱ期临床研究，给予肿瘤总剂量为70～72 Gy，随访3个月，肿瘤缩小占27%，稳定占20%。中位生存期从放射治疗开始计算为10个月，疼痛缓解率为68%(17/25)。结论为高剂量三维适形放射治疗是可行的、有效的，能够缓解局部疼痛，但不能提高总的生存率。Koong等[3]对局部进展期胰腺癌进行立体定向放射外科剂量递增Ⅰ期临床试验，其中3例接受15 Gy，5例接受20 Gy，7例接受25 Gy照射原发瘤灶区，7例接受25 Gy治疗的患者有6例得到局部控制。故认为局部进展期胰腺癌进行立体定向放射外科治疗是可行的，推荐剂量为25 Gy。Shi等[4]对67例局部晚期胰腺癌患者采用两种三维适形放射治疗方式治疗，两组均给予总量为45～54 Gy，其中A组分8～12次，18～27 d完成，B组分15～18次，20～25 d完成。A、B两组疼痛缓解率分别为95.9%、81.6%，中位生存期为12.5个月。A组有效率与2年总生存率分别为81.8%、51.6%，B组分别为35.3%、12.1%。低分割肿瘤组织单次可获得高剂量照射而周围正常组织受量低，取得好的治疗效果。Van Geenen等[5]对98例不能手术切除的胰腺癌，分为减症分流术组(BP组)、腹腔神经丛阻滞组(CPB组)、减症分流术有或无腹腔神经丛阻滞加高剂量适形放射治疗组(RT组)，三组进行对照研究。结果示RT组无需药物止痛的中位生存时间比BP组或CPB组显著延长，分别为9.3个月、3.1个月、3.3个月。RT组与CPB组中位总生存时间分别为10.8个月、7.1个月。　　上述资料表明，适形放射治疗胰腺癌采用提高单次剂量或总剂量，可以有效提高局部控制率，疼痛缓解明显，但剂量分割模式没有统一的标准，需要临床深入研究，单一的适行放射治疗没有明显延长生存期。　　二、适形放射治疗联合化疗治疗胰腺癌　　近年来适形放射治疗联合化疗治疗晚期胰腺癌成为研究的热点，不同的化疗药在临床也进行了不少有益的探索研究。放化射治疗已成为局部晚期胰腺癌患者的标准治疗方案[6]。2006年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南也推荐将同步放化疗作为晚期胰腺癌和胰腺癌术后的标准治疗方案。　　5-氟尿嘧啶(5-FU)是胰腺癌传统化疗中应用最广泛的药物。5-FU为基础的放化疗治疗局部晚期胰腺癌被认为是标准的治疗方案[7]。Bai等[8]探讨了局部晚期胰腺癌用调强适形放射治疗联合化疗的可行性。常规放射治疗(30 Gy/15次)后采用调强适形放射治疗进行剂量升级[(21～30)Gy/(7～10)次]，放射治疗同时用5-FU或吉西他滨。14例疼痛患者止痛药的用量至少减少到1/3～1/2，5例疼痛完全缓解，10例KPS评分升高，1年生存率为35%。故认为后程调强适形放射治疗同时联合5-FU化疗是可行有效的，推荐总剂量为60 Gy。Zimmermann等[9]采用低分次放射治疗剂量递增同时连续静滴5-FU治疗局部进展和转移的胰腺癌，放射治疗方案为每次3 Gy，每周4次。从24～30 Gy开始，总剂量为36 Gy。放射治疗同时连续静滴5-FU(300 mg/24 h)。70%的患者疼痛改善，总的中位生存时间为8个月，其中局部进展的为9个月。因此，适形放射治疗联合5-FU可以提高放射敏感性，起到协同作用，提高治疗效果。但随着新药的不断出现，单药5-FU的临床研究明显减少，其主导地位也逐步被新药所取代。　　吉西他滨是近年研制的新的嘧啶类似物，已被批准在晚期胰腺癌中应用[10]。1997年美国已批准作为治疗胰腺癌的金标准药物。目前在临床研究较多，Goldstein等[11]报道吉西他滨联合三维适形放射治疗加5-FU治疗局部晚期胰腺癌Ⅱ期临床研究，采用“三明治”治疗方法，先给予吉西他滨治疗3周。休息1周后给予放射治疗，照射靶区总量54 Gy，同时用5-FU 。休息4周后重复用吉西他滨3周期。治疗结束后完全缓解占7.3%，部分缓解占4.9%。中位生存时间11.7个月，1、2年生存率为46.3%、9.8%。还有学者报道采用此方法治疗，中位生存时间为15.6个月，1、2年生存率为63.6%、31.8%[12]。另有研究采用小野(不包括局部淋巴结)三维适形放射治疗同步足量应用吉西他滨治疗不能手术的晚期胰腺癌，结果显示：37%的患者达到部分缓解，52%的患者显著临床受益，中位生存期11.7个月，严重的胃肠道毒性发生率低[13]。德国Brunner等[14]回顾分析了局部晚期胰腺癌放化疗后维持化疗的毒性及生存期研究。40例患者采用放化疗后用吉西他滨维持化疗，42例后续没有进一步治疗。采用三维适形放射治疗照射原发肿瘤区55.8 Gy，淋巴引流区50.4 Gy，联合5-FU或吉西他滨治疗。结果放化疗后维持化疗组比单纯放化疗组生存期明显延长(13个月vs. 8个月)。认为局部晚期胰腺癌放化疗后维持化疗可以显著增加生存率，因此是值得推荐的标准治疗方案。Allen等[15]报道了适形放射治疗剂量升级同时联用足量吉西他滨治疗胰腺癌的Ⅰ期临床试验研究。适形放射治疗原发肿瘤区，开始总剂量为24 Gy，1.6 Gy/次，递增剂量为每次0.2 Gy，放射治疗时间为3周。放射治疗前静滴吉西他滨1 000 mg/m2，放化疗结束后再加一周期化疗，中位总生存期为16.5个月，提示适形放射治疗控制局部肿瘤临床的最大耐受剂量为39 Gy。　　国内学者Li等[16]随机对比研究了34例局部晚期胰腺癌采用吉西他滨加三维适形放射治疗和5-FU加三维适形放射治疗的疗效及耐受性。该研究中，先分别予以吉西他滨和5-FU 2～3周期，两组患者三维适形放射治疗总剂量均为50.4～61.2 Gy，同步放化疗后均用吉西他滨治疗3周。结果中位生存期及中位生存期到进展时间吉西他滨加三维适形放射治疗组优于5-FU加三维适形放射治疗组(14.5个月vs. 7.1个月)和(6.7个月vs. 2.7个月)。吉西他滨组比5-FU加三维适形放射治疗组总有效率(50% vs. 13%)、疼痛控制率(39% vs. 6%)均高。　　从上述国内外资料看，目前吉西他滨已成为治疗胰腺癌的第一线化疗的首选药物，也是治疗胰腺癌的最热点药物。吉西他滨治疗胰腺癌超过单独应用5-FU，疗效也显著提高[5]，RTOG-9704试验也证明了这一观点[17]。其临床应用前景广阔，值得临床深入研究与探讨。　　卡培他滨作为新型口服氟尿嘧啶药物，也是近几年肿瘤化疗药物研究的重点。已成为乳腺癌、胃肠癌的一线药物。在胰腺癌化疗研究不多，Ben-Josef等[18]研究了调强适形放射治疗联合卡培他滨(capecitabine)治疗15例胰腺癌，调强适形放射治疗照射肿瘤靶区的平均剂量为54 Gy，希罗达1 600 mg?(m2)－1?d－1，分2次口服，每周5 d。1年生存率为69%(未切除的)，优于持续静脉滴注5-FU和吉西他滨。Michael等[19]采用三维适形放射治疗联合卡培他滨加吉西他滨治疗晚期胰腺癌，疾病控制率达75%，中位生存期为11.2个月。　　三、适形放射治疗及联合化疗治疗胰腺癌的副作用及存在的一些问题　　副作用主要是急性胃肠道毒性及血液毒性，放化疗联合毒性相应增加。Spry等[12]报道3、4级不良反应分别为39.7%、11.1%，没有发现显著肝肾毒性。Wilkowski等[20]发现适形放射治疗联合化疗毒性反应相应增加，以血液毒性为主。3、4级白细胞及血小板减少分别占22.2%(4/18)、5.6%(1/18)，但未见3、4级胃肠道毒性反应。Li等[16]研究结果显示，3、4级白细胞减少分别为34%、19%，血小板减少分别为0、7%，恶心分别为33%、31%，呕吐分别为17%、19%。Allen等[15]报道了出现3级不良反应，表现为呕吐，需住院治疗。另外出现间接致命的肺炎败血症1例。建议减少放射治疗剂量和缩小照射野以降低毒性反应。　　适形放射治疗精确的靶区勾画与确定是治疗的一个关键环节，通常是根据增强CT、MR提供的解剖图像来进行勾画靶区。PET-CT扫描图像的临床应用可以提供解剖与功能图像的融合，能够提供肿瘤体积内生物活跃的亚区，可以进行放射治疗剂量的提升。但FDG-PET活跃位置的剂量升级是否与提高治疗效果相关联需临床进一步研究确认，目前图像融合技术对可变对象显示也不够精确[21]。有研究表明，PET-CT图像融合在腹部的空间平均误差为5.2 mm[22]。呼吸导致的器官运动及胃肠道蠕动所造成的对腹部适形放射治疗精度的影响也是不容忽视的问题，研究表明腹部肿瘤由呼吸运动导致的人体头尾和前后方向移动的峰间平均值分别为7.4 mm和3.8 mm[23]。Bussels等[24]研究结果显示，在人体头尾方向上胰腺的最大运动范围为(23.7±15.9)mm。另有报道胰尾是最大的移动部分[25]。因此控制呼吸运动与影像引导技术的运用在胰腺癌治疗上是很有必要的。　　胰腺癌的治疗计划设计上，非共面野设计与共面野设计比较，正常组织并发症概率(NTCP)和单独组织的等值剂量(EUD)是低的，证明非共面野设计是有好处的[26]。Brown等[27]分析了采用三维适形放射治疗、序贯推量调强放射治疗及整体推量调强放射治疗计划设计进行剂量升级比较。认为序贯推量调强放射治疗和整体推量调强放射治疗与三维适形放射治疗比较，改善正常组织受量，整体推量调强放射治疗优于三维适形放射治疗和序量推量调强放射治疗，正常组织可以耐受，允许剂量升级到64.8 Gy。与三维适形放射治疗比较，逆向调强治疗计划能显著提高胰腺癌的放射治疗方法，减小正常组织受量，同时可以使剂量升级，进一步加强局部控制率[28]。另有报道，与三维适形放射治疗计划相比，4D-CT为基础的调强计划能显著地减少右肾、肝脏、胃及小肠的放射剂量[29]。　　四、结语　　晚期胰腺癌的治疗仍具有很大的挑战性，目前适形放射治疗联合化疗治疗胰腺癌是较为理想的治疗手段，优于单纯适形放射治疗或单纯化疗。但其剂量分割方式及与化疗药联合应用的最佳模式仍需临床进一步研究与探讨。PET-CT在适形放射治疗胰腺癌的靶区确定上需再进行临床探索研究黄山市人民医院肿瘤科张徽声