非甾类抗炎药治疗强直性脊柱炎应按需用还是持续用？

非甾体类抗炎药（NSAIDs）主要通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)，阻断前列腺素生成而发挥抗炎镇痛作用。NSAIDs已作为强直性脊柱炎（AS）治疗的一线用药，可有效缓解外周关节和（或）腰背疼痛及僵硬症状，故临床上多间断“按需”对症使用。然而，有研究显示，持续服用2年的NSAIDs可有效延缓或阻抑AS的脊柱影像学进展，起到病情改善作用。因而，NSAIDs治疗AS应“按需”用还是长期持续用成为人们关注的焦点。

        一、防治AS脊柱结构性破坏的窘境河南大学淮河医院中西医结合风湿科娄广亮

        不同于类风湿关节炎的是，AS的“脊柱结构性破坏”是指因新骨形成导致完全或不完全脊柱强直。AS早期虽可出现侵蚀性结构改变，但从长期来说对脊柱功能和活动的影响较小，故不列入“脊柱结构性破坏”范畴。研究发现，缓解病情抗风湿药 (DMARDs)包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤和来氟米特对AS的外周关节病变有改善作用，但尚无可靠证据表明其对中轴关节受累的AS有效。近年来，抗TNFα生物制剂已广泛用于临床，它迅速有效地改善AS的全身炎症反应，尤其是控制已有的椎体炎症已得到了肯定，但却不能有效抑制脊柱的新骨形成。研究发现，Dickkopf-1（DKK-1）在骨关节重构过程中发挥了重要作用，AS患者的DKK-1功能失调。抗TNFα制剂虽抑制了TNFα对DKK1的调节作用，但不能抑制已经开始的Wnt通路上调，从而刺激成骨细胞，使骨碱性磷酸酶和骨钙蛋白增高，同时降低破骨前体细胞，增加骨矿物质，导致了新骨形成，因此，抗TNFα生物制剂不能阻抑已存在脊柱炎性病变的AS发生新骨形成的进程。

        二、长期持续用NSAIDs对脊柱结构性破坏的防治作用

        早在1975年Boersma等报道了40例AS治疗的回顾性研究发现，与间断用保泰松或不用保泰松的患者相比，持续用保泰松的X线片无脊柱骨化的比例显著增高，如在应用保泰松前骨化已在进展中，则持续应用后骨化发展停止或大大延迟，提示持续用保泰松治疗可延缓椎体的骨化。2005年Wander等对215例AS患者进行了一项为期2年的随机对照实验，一组为长期持续用NSAIDs（96例患者完成实验，其中塞来昔布68例，其他NSAIDs 28例），一组为按需用NSAIDs组（86例完成实验，其中塞来昔布67例，其他NSAIDs 19例）。结果发现，与按需用NSAIDs组相比，长期持续用NSAID组的疗效和不良反应无显著差别，但改良的Stoke 强直性脊柱炎脊柱X 线评分(mSASSS)进展明显降低[(1.5 ± 2.5) ∝（0.4 ±1.7)，P = 0.002]，提示持续使用NASID可延缓有症状AS患者的脊柱影像学进展。

        其他一些研究进一步证实和支持了NSAIDs确有抑制骨化作用，且主要通过抑制COX-2来发挥作用。如吲哚美辛可抑制连续电刺激2周引起的骨痂形成；对NSAID抑制髋关节术后异位骨化的16项随机和2项准随机研究（共4763例患者）的荟萃分析发现，中高剂量的NSAIDs可使髋关节术后异位骨化风险降低59%，而小剂量阿司匹林并不减少这种风险。COX1基因敲出鼠胫骨骨折后骨化正常，而COX-2基因敲出鼠胫骨骨折愈合时间明显延迟，不仅软骨内成骨而且膜内成骨均明显受抑，而加入外源性COX-2抑制底物前列腺素E2可使骨化得以恢复。对来自炎性滑膜组织中的COX亚型表达研究发现，与类风湿关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎相比，AS的炎性滑膜血管壁上COX2表达最高，而COX1无明显差别，因而使用能抑制COX-2的选择性或非选择性NSAIDs治疗AS有一定的理论根据，故国内风湿病专家已建议，应较长时间持续使用NSAIDs治疗AS，以抑制中轴的骨形成。NSAIDs抑制新骨形成的机制可能是，COX-2受抑后，前列腺素E2降低，一方面导致DKK1上调， Wnt/ß-catenin通路受抑，从而使骨保护素减少，另一方面抑制骨形成蛋白，抑制成骨过程。

        三、权衡利弊决定长期持续还是间断用NSAIDs

        AS是否长期持续使用NSAIDs，主要取决于：（1）疾病类型：对于以中轴关节受累为主的AS患者可推荐长期持续使用NSAIDs；而对于以外周关节受累为主者，因目前尚无持续使用NSAID阻抑结构性破坏的报告，故仍以按需使用为主。（2）疾病分期：中轴关节受累为主的晚期AS患者，若脊柱及骶髂关节已完全融合，且炎性症状不明显，炎性指标正常，不需要长期应用NSAIDs。（3）药物不良反应：虽然Wander等的研究未发现持续用药组与按需用药组间的NSAIDs相关不良反应有明显的统计学差异，但前者的不良反应似有增高趋势（消化不良为41%∝38%；腹痛为11%∝6%；高血压为9%∝3%)，且长期使用选择性COX-2抑制剂??罗非昔布导致心血管不良事件增高并最终撤市的事件仍记忆犹新。因此，在治疗过程中，应时刻关注NSAIDs的胃肠道和心血管等不良反应。对于以脊柱受累为主的较年轻AS患者，如无胃肠道和心血管疾病的危险因素，不仅希望达到改善症状目的，同时还希望延缓或控制病情进展，可较长时间持续使用NSAIDs治疗，但需进行密切的随访观察。