强直性脊柱炎：目标治疗九热点_专家库

娄广亮主治医师 医院：河南大学淮河医院科室：中西医结合科

强直性脊柱炎：目标治疗九热点

近年来，欧洲抗风湿联盟（eular）及其他国家的风湿病专家对类风湿关节炎（ra）的治疗提倡“目标治疗”，即尽可能在较短的时间内达到临床缓解或低疾病活动度；如果未达标，应每1～3个月随诊1次，根据疾病活动度调整治疗方案。河南大学淮河医院中西医结合风湿科娄广亮

强直性脊柱炎（as）是一种以累及脊柱和骶髂关节为特征的慢性进行性炎性疾病，如果及时诊断及合理治疗，多数患者的预后比ra好。关于as的治疗，目前国际上还没有“目标治疗”这一提法。我们根据“目标治疗”这一理念，结合国际组织的推荐与我国国情，对其治疗提出一些意见，供同行参考与讨论。

治疗应个体化

个体化治疗是指临床治疗应该根据患者的临床表现（包括中轴、外周关节受累、肌腱端炎、关节外症状与体征）、当前症状的水平、临床发现以及预后指标（如疾病活动性/炎症、疼痛、功能、失能、残疾、结构损害、髓关节受累、脊柱畸形、患者总体状况，包括年龄、性别、共患病、现用药物等，以及患者的愿望与期望）不断作出调整。

对as疾病的监测应该包括和临床表现相关的病史（如问卷）、临床测量、实验室检查、影像学，以及国际脊柱关节炎评价学会（asas）核心评价指标。监测频度应根据症状、严重程度和治疗情况个体化决定。目前比较切合实际的治疗目标应该是尽早、最大程度地控制症状、改善功能、减少畸形。

非甾体抗炎药仍是一线治疗用药

非甾体抗炎药（nsaid）因能迅速改善患者腰背部疼痛和发僵，并能有效减轻关节肿胀和疼痛，其作为有疼痛和僵硬症状的as患者的一线治疗药物已得到广泛认可。

对具有增高的升血糖指数（gi）和心血管风险的患者，推荐使用非选择性nsaid联合胃黏膜保护剂，或选择性环氧化酶（cox）-2抑制剂。对乙酰氨基酚和鸦片类镇痛药物，可考虑用于那些对nsaid疗效不满意、有禁忌证或无法耐受者。

研究显示，65%～83%的as患者在服用nsaid，但是nsaid较多的不良反应限制了其长期应用。10%～60%的患者服用nsaid后出现轻微的胃肠道不适症状，如恶心、消化不良、腹泻等。服用nsaid 3个月后出现严重胃肠道并发症如消化性溃疡、胃出血、胃穿孔等的比例为1%～2%；连续服用12个月时该比例升至2%～4%。共患疾病、nsaid类型、多种nsaid的应用、nsaid和糖皮质激素联合应用等均为危险因素。

昔布类抗炎药虽可减少严重胃肠道不良事件（消化性溃疡、出血）的发生，但仍有相当多的患者发生消化不良与腹泻。尤其是近年来昔布类抗炎药在治疗肿瘤时发现的心血管事件增加，提醒我们长期使用此类药物应密切观察不良反应。

nsaid治疗的确切疗程以及减少不良反应的发生是许多临床医生所关注的问题，也是目前研究的重点之一。asas/eular的建议是：如无禁忌证，在疾病初期或炎症反应严重时，患者应规律、足量使用至少2种nsaid 3个月以上。2009年asas又修订为：在选择使用生物制剂前，患者应至少使用2种最大推荐剂量的nsaid 4周，且在服用期间无效。

近年来，nsaid治疗对as患者抗骨化作用再次引起了学术界的重视。脊柱融合是as的临床与病理学特征，骶髂关节、脊柱骨突关节和椎间盘间隙的骨性融合随时间缓慢进展，但几乎见于所有患者，导致体态改变，灵活性丧失以及功能受限，尤其在晚期患者更明显。一般观点认为，nsaid作为抗炎镇痛药无病情改善作用。尽管多数as患者的症状可以较满意地控制，寻找能改变脊柱融合速度的药物（即所谓病情改善药）的尝试一直令人失望。另外，脊柱融合发生缓慢，目前还没有足够敏感和可靠的方法来衡量短期内x线脊柱融合速率的变化。

合理选用病情缓解药物

柳氮磺吡啶（ssz）和甲氨蝶呤是国内风湿病医生治疗as的首选药物，但目前没有明确的循证医学证据提示这2种药物对as的中轴疾病有疗效。荟萃分析结果显示（12个随机对照研究治疗活动性as），ssz对as患者的脊柱症状与功能改善不明显，但对脊柱关节炎相关的外周关节炎有改善。

甲氨蝶呤在我国被广泛用于as的治疗，其根据主要是参考甲氨蝶呤对ra的治疗经验，尽管国内尚无随机对照研究资料。我们的经验是：如果as患者有以下预后不良因素，如髋关节受累、幼年发病、病初即有明显的炎症反应、明显的外周关节炎及关节外表现等，不妨在规律、足量使用nsaid的基础上加用甲氨蝶呤和（或）ssz。

持续高度活动as患者应选用tnf抑制剂

目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了肿瘤坏死因子（tnf）抑制剂的疗效和不良反应，依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）均可明显改善as患者的疼痛与功能，是国内外目前治疗as疗效最好、起效最迅速的药物，而且可以在治疗2～4周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振（mr）可见的病变，有可能明显减少疾病的致残率。

这些优点使这3种药物在短时间内均被美国fda和欧盟批准用于治疗as。对中轴型as不要求使用抗风湿药物（dmard）或与生物制剂合并用药。

多项研究提示，炎症与as骨破坏的启动相关，而一旦炎症已导致骨增生启动，此后发生的骨增生过程与炎症的关系就不太密切。最近研究也发现，炎症与关节强直通过某种方式相联系，但两者均为几乎独立的过程，可能受不同遗传易感因子的控制。因此对as骨增生最有效的抑制可能要在早期炎症阶段（即结构性损伤发生之前）控制炎症。在2010年eular上，尤其强调as的治疗应分秒必争。

非药物治疗是重要补充

as除药物治疗外，还应包括非药物疗法，包括患者教育和规律的锻炼，进行个人和小组的理疗，必要时应发挥患者协会/组织以及自助小组的作用。kraag等发现，和不治疗组比较，4个月个体化的物理治疗和疾病知识教育可明显改善as患者的功能，但对疼痛的改善不明显。4个月的试验结束后，功能的改善可一直维持4个月而不需继续治疗。1项对照研究评价了自助教育对as的影响，发现3周后教育组功能改善优于未教育组，但6个月后疼痛和功能的改善在两组差别不大。另一项对照研究发现，心理治疗联合疾病教育对疼痛无影响，但焦虑有明显改善。

不鼓励全身使用皮质激素

随机对照研究提示，关节内注射皮质激素对骶髂关节炎疼痛的改善明显优于安慰剂。骶髂关节周围注射皮质激素也有一定的疗效，并可持续8周以上（p=0.02）。目前没有关于关节腔注射皮质激素对as患者外周关节炎和肌腱炎疗效的研究。有报道使用静脉甲强龙治疗顽固性、重症as患者（?级证据），没有关于口服皮质激素治疗as的大型研究。　

沙利度胺具补充治疗作用

目前发表的2项开放性研究证实，沙利度胺（thalidomide）对难治性as是一个极具潜在治疗价值的药物。在治疗有高度致残风险的as患者，尤其是受经济条件限制的患者时，沙利度胺占有重要的地位。

我们的经验是将其作为生物制剂停药的后续补充治疗，可以减少疾病复发的概率，其疗效优于单用nsaid或ssz。鉴于沙利度胺对胎儿发育有影响，本药禁止用于妊娠及有可能受孕的妇女。

评价雷公藤治疗风险获益比

雷公藤的抗炎与免疫抑制作用已在ra、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的应用中得到证实，仅以少量非安慰剂对照研究其在as的疗效与安全性。

我国国家食品药品监督管理局（sfda）已经批准雷公藤用于as的治疗。对雷公藤治疗as患者的忧虑是，as患者的高发年龄为18～22岁，其对男性生殖系统的抑制作用可能造成不育，应认真评价该治疗的风险获益比。