肿瘤坏死因子(TNF)-@拮抗剂的临床疗效和应用中的注意事项

 近十年来，肿瘤坏死因子(TNF)-@拮抗剂已成为治疗风湿性疾病最有力的武器之一。目前临床使用的TNF拮抗剂主要有英夫利昔单抗、依那西普及阿达木单抗，它们均可缓解及阻止类风湿关节炎的临床及影像学进展，显著减轻类风湿关节炎患者的症状、改善功能及提高生活质量等；可显著改善银屑病性关节炎患者的关节炎症状，减缓其影像学进展。可降低强直性脊柱炎患者的疾病活动度，延缓影像学进展以及改善生活质量。长期随访研究显示TNF拮抗剂用于类风湿关节炎，强直性脊柱炎和银屑病关节炎治疗是安全有效的。河南大学淮河医院中西医结合风湿科娄广亮

英夫利昔单抗和阿达木单抗均为作用于TNF的单克隆抗体，依那西普是一种完全人源化的重组TNFp75受体与IgG1Fc 片段融合的二聚体可溶性蛋白，与内源性的可溶性受体相似。三种生物制剂在作用机制上有明显差别。阿达木单抗和英夫利昔单抗对TNF具有更大的亲和力和持续作用时间，其半衰期大约是12-14天和8-10天，其生物学效应可以持续长达2个月。依那西普的半衰期只有3天，因而对TNF的抑制时间也相对短暂。依那西普可以高亲合力的与可溶性的TNF结合，但与TNF-α结合是可逆的,解离的TNF依然具有生物活。相比之下，英夫利昔单抗与TNF的结合是不可逆的，而且英夫利昔单抗对跨膜TNF具有更高的亲和力。

经过多年的临床应用，它们的临床疗效和应用中的注意事项总结如下：

  1、英夫利昔单抗、依那西普及阿达木单抗均可缓解及阻止类风湿关节炎的临床及影像学进展，体现在显著减轻类风湿关节炎患者的症状、改善功能及提高生活质量等方面；

  2、TNF拮抗剂在强直性脊柱炎（AS）治疗中无论是短期还是长期均有效；

  3、开始TNF拮抗剂治疗的决定因素是疾病本身的活动度及严重程度；

  4、小剂量英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎是否有效仍然存在争论；

  5、TNF-@拮抗剂可快速改善已出现脊椎完全僵直患者的临床症状并降低疾病的活动度；

  6、TNF-@拮抗剂可减慢但不能阻止强直性脊柱炎的骨破坏；

  7、TNF-@拮抗剂可以显著改善银屑病性关节炎的关节症状，减缓其影像学进展。依那西普是唯一被美国FDA批准用于治疗幼年型类风湿关节炎的TNF-@拮抗剂；

  8、TNF-@拮抗剂还可以改善白塞病的某些症状，例如葡萄膜炎；

  9、使用TNF-@拮抗剂可导致潜在的结核感染；在应用TNF-@拮抗剂治疗前应完善结核筛查。阿达木单抗和英夫利昔单抗导致潜在结核感染的概率高于依那西普；应用TNF抑制剂治疗后可导致潜在的结核复燃。因而在使用TNF抑制剂前应进行严格的结核风险评估。英国风湿病学会的一项研究显示，应用阿达木单抗后结核的发生率约为144/10000（人次/年），英夫利昔单抗约为136/10000（人次/年），依那西普约为39/10000（人次/年）；

  10、对于有可疑或潜在结核感染的病人，在使用TNF抑制剂前应进行为期9个月的异烟肼治疗（成人剂量为每天300 mg ）；

  11、应用TNF抑制剂治疗后可导致包括Ds-DNA在内的自身抗体的出现。但是应用TNF抑制剂后导致药物性狼疮的报道较少，。相比于经典的药物性狼疮，TNF抑制剂导致的药物性狼疮更多累及肾脏、大脑以及皮肤。在第一个6年的治疗周期中，阿达木单抗、英夫利昔单抗及依那西普均没有观察到肿瘤的发生率增高；

  12、TNF拮抗剂不推荐用于严重心力衰竭的患者；

  13、对于使用TNF拮抗剂的乙肝或丙肝患者，需密切注意患者的转氨酶、病毒定量的变化；

  14、TNF-@拮抗剂可减慢但不能阻止强直性脊柱炎的骨破坏；需要其他方法来抑制炎症通路中的细胞因子如IL-17 和IL-23等。作用于新骨形成的靶点药物可能成为一种新的治疗方式。TNF拮抗剂治疗白塞病是否有效需要更多的对照研究来证实；

  15、TNF拮抗剂今后的临床研究热点可能集中于家族性地中海热、系统性红斑狼疮以及大动脉炎等疾病；