风湿病研究与实践 齐头并进

2011 年度我国风湿病学临床及基础研究成果突出，在国家自然科学基金、科技部973、863 计划以及“十一五”科技支撑计划等多项基金资助下，进行了我国类风湿关节炎患病率的调查及分类标准的探讨，系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征（pSS）的中国人群大样本调查及治疗方案的研究，以及间充质干细胞治疗、风湿免疫病血清及分子标志物等的研究，收获了诸多具有临床指导价值的本土数据。河南大学淮河医院中西医结合风湿科娄广亮

 

诊治：分类标准更合理 治疗策略更高效

 

<< RA 分类标准：国内外有新知

 

ACR/EULAR RA 新分类标准的临床验证 2011 年发表于《Arthritis & Rheumatism》的研究显示，美国风湿病学会/ 欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）类风湿关节炎（RA）新分类标准，强调其早期临床特征，并纳入影像学技术和新抗体诊断技术，敏感性高，可早期识别RA。但与1987 年ACR 分类标准相比，其特异性下降，在极早期未分化关节炎（UA）患者中使用该标准可能导致过度诊断，即假阳性率高达18%，临床应用此标准时需除外其他风湿免疫病。

 

我国早期RA 分类标准已初步形成 “十一五”科技支撑计划“RA 早期诊断方法、治疗的研究”由12 家三甲医院风湿科共同参与完成。研究共纳入850 例患者，平均年龄在16 岁以上，且入组时病程均小于1 年。通过1 年随访及对患者临床表现、实验室指标、影像学检查指标进行统计学分析后，得出我国早期RA（ERA）分类诊断标准：晨僵时间＞ 1h，累计3 个以上关节区和手关节受累，对称性关节受累，受累关节X 线异常，抗环状瓜氨酸肽（CCP）阳性，类风湿因子阳性。与1987 年ACR 分类标准相比，该标准弥补了传统分类标准对早期RA 诊断不敏感的缺点，更利于早期诊治； 同时E-RA 分类标准较2011ACR/EULAR标准更具特异性，更简便实用。

 

<< 常见风湿病诊治：趋向个体化与综合管理

 

类风湿性关节炎 ACR 对RA 的诊疗推荐为，早期（病程＜ 6 个月）和已确诊RA（病程≥ 6 个月）患者，以缓解疾病和降低疾病活动度为治疗目标。此推荐关注缓和病情抗风湿病药（DMARDs）的联合应用，强调糖皮质激素的适应证，避免大剂量使用。治疗策略细化为：（1）DMARD 单药治疗3~6 个月后，疾病活动性降低， 加用甲氨蝶呤（MTX） 或来氟米特（LEF）；MTX治疗3 个月后疾病表现为中度活动性时，加用或换用另一种非MTX 的DMARD。（2）MTX 单药或DMARD 联合治疗3~6 个月后，疾病活动性降低或存在预后不良因素，加或换用肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 拮抗剂；MTX 单药或DMARD联合治疗3 个月后， 疾病仍呈为中度活动，应加用或换用TNF-α 拮抗剂， 或加用或换用阿巴西普或利妥昔单抗（针对未用过抗TNF 生物制剂患者）。（3）TNF-α 拮

抗剂治疗失败3 个月后，疾病呈中度活动，可换用另一种抗TNF 或非抗TNF 生物制剂；非TNF 生物制剂治疗失败6 个月后疾病中度活动，换用TNF-α 拮抗剂。（4） 对非严重不良事件导致TNF-α拮抗剂治疗失败的中度活动期患者，换用另一种抗TNF 或非抗TNF 生物制剂；对因不良事件导致非抗TNF 生物制剂治疗失败的病情中度活动患者，换用TNF-α 拮抗剂。（5）合并恶性肿瘤者，若5 年前受过治疗的实体肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌患者，可推荐使用任一种生物制剂；5 年内接受过治疗的实体肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌患者，以及5 年前接受治疗的黑色素瘤及淋巴细胞增生性恶性肿瘤患者，推荐用利妥昔单抗。（6）合并肝炎者，若有急性乙肝病史、抗核心抗体阳性，推荐阿巴西普；未经治疗的慢性乙肝或经治疗的Child-Pugh 分级B 级以上，慢性乙肝患者，推荐任一种生物制剂。（7）合并充血性心衰且NYHA Ⅲ ~ Ⅳ级以及射血分数≤ 50% 的RA 患者，不建议应用TNF-α 拮抗剂。

 

值得注意的是，2011 年ACR 上一项研究表明，重组融合蛋白Atacicept、脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂、趋化因子受体（CCR5）拮抗剂治疗呈阴性结果，说明并非所有新药均有肯定的治疗意义。此外ACR 明确提出了RA 预后不良的临床指标，包括关节外损害和影像学提示的骨侵蚀病变等。

 

狼疮性肾炎 ACR推荐，除明确禁忌证外，具有疾病活动性临床证据和未治疗的狼疮性肾炎患者均应进行肾活检。根据国际肾脏病学会/ 肾脏病理学会（ISN/RPS）分类标准明确肾脏组织病理类型，根据不同病理类型选择不同的治疗策略：（1）向所有患者推荐辅助治疗，应将血压维持≤ 130/80 mmHg；（2） 患者24 h 蛋白尿定量≥ 0.5 g 时，推荐血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；（3）当低密度脂蛋白胆固醇＞ 100 mg/dl 时，应用他汀类药物；（4）对有生育要求的女性患者，予妊娠相关建议。

 

痛风 ACR 治疗指南对痛风关节炎急性发作、高尿酸血症、预防痛风发作及慢性痛风石性关节病的药物和非药物治疗均进行了细化，并提出秋水仙碱的应用指南。

 

其他疾病 骨关节炎、骨质疏松、软组织风湿症、系统性血管炎、脊柱关节炎等领域均有一定的进展。

 

基础研究：贴合临床需求

 

<< 疾病标志物助力早期诊断

 

某些血清学标志物（包括蛋白、肽类、microRNA等） 与诊断、预后判定有密切关系， 因此可能成为疾病预测及未来的治疗靶点。如LN 患者血清IL-17 及IL-23 水平与肾脏组织病理分型及对治疗的应答相关；活动性SLE患者尿及血清单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1） 和干扰素诱导蛋白10（INFIP10）水平高于非活动期SLE 患者；活动性肾炎患者尿MCP-1 和INF-IP10水平高于非活动者肾炎患者，但血清水平无差异，控制活动性肾炎后血清和尿液中上述两个因子也随之下降。

 

神经精神性狼疮患者鞘内细胞因子（IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1 、G-CSF）水平高于血清，提示上述因子可能在脑脊液局部产生，对其进行检测有助于神经精神性狼疮的诊断。

 

<< 发病机制研究渐深入

 

遗传学研究发现，LEC3C 等是亚洲人RA的易感基因；IRF8、T M E M 3 9 A 和 I K Z F 3

ZPBP2 是SLE 易感性新位点；干扰素调节因子5（IRF5）与SLE 易感性相关等。滤泡性辅助性T 细胞（TfH） 等新细胞亚型的鉴定对于深入了解免疫细胞在自身免疫性疾病中的相互作用具有重要价值。

 

此外，信号通路、分子功能等的研究为新的诊断、治疗靶点提供了线索。

 

展望：新免疫疗法待验证

 

细胞因子类药物，如抗IL-6 的单克隆抗体Tocilizuma 等在前期临床研究中均显示出良好的疗效及耐受性，但其长期疗效和安全性有待进一步观察。抗靶向淋巴细胞刺激蛋白的Belimumab 单克隆抗体通过抑制B 细胞可改善SLE 症状。间充质干细胞在SLE、RA 等的初步临床治疗中有效，但长期疗效仍需大规模临床试验验证。

 

寄语

我国研究具特色但尚需拓展

 

近年来，随着国家投入的加大，我国风湿免疫病的基础及临床研究稳步发展。国内已有较好的前期临床研究基础，部分医院具备了自主创新能力，在疾病特异性标志分子、早期诊断方法及治疗研究中取得了令人瞩目的成绩，且在某些领域达到了国际前沿水平。其中，某些研究还具中国特色，如治疗药物对合并肝炎、结核、肿瘤等患者的影响等。

 

尽管我国幅员辽阔、风湿免疫病人群多、临床资源丰富，但风湿免疫病的研究较欧美发达国家起步晚，整体水平还存在差距。我国在风湿免疫病诊治方面还需进行深入、大规模的多中心临床试验，如应明确生物制剂、免疫抑制剂等在RA、SLE、强直性脊柱炎等疾病中的疗效及不良反应。此外，我国在基础或临床研究中，仍有多个领域未涉足。

 

值得一提的是，国内风湿病研究者在国外杂志发表的文章逐年增多， 包括基础研究、临床诊治等各个领域。中国学者的声音越来越凸显， 他们在ACR、EULAR、亚太风湿病联盟（APLAR）中的报告得到国际关注。相信在全国风湿免疫病工作者的努力下，我国风湿病的研究一定会步入世界前列。

 

??引自《医师报》