胃癌临床实践最新更新

     《美国国立综合癌症网络（NCCN）2009年胃癌综合治疗指南》（以下简称《指南》）业已发布，简介如下。

    概要

     ● 胃癌的治疗框架是建立在多学科协作的基础上，以循证医学为依据，以影像学结合内镜以及系统检查等为手段，在初步确诊并进行分期诊断后作出整体规划，再细化治疗方案。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

     ● 对于早期胃癌分期，《指南》将T1期细化为T1a和T1b。

     ● 对于原位癌（Tis）或T1a期胃癌，可采用内镜下黏膜切除术或仅行手术治疗。

     ● 对于局部进展期胃癌，可考虑通过腹腔镜评估腹膜播散状况并进行更确切的分期，再采用合适的治疗手段。

     ● 对于根治性手术，中国专家仍推荐D2式手术作为局部进展期胃癌患者的标准术式。且因尚无证据表明以4 cm作为手术切缘距肿瘤的距离优于5 cm，所以仍认为该距离以5 cm为佳。

     ● 除T1bM0期肿瘤可仅行手术切除外，其余无远处转移的胃癌均应考虑围手术期化疗和（或）放疗。

     ● 对于不适合接受手术治疗及有远处转移者，应考虑姑息化疗或临床研究或最佳支持治疗（BSC）。

    新辅助及辅助治疗

    对于围手术期治疗，《指南》仍推荐在胃癌切除术前进行新辅助治疗，因为通过新辅助化疗或放化疗可能提早杀灭部分微小转移灶，具有潜在的降期作用，或改善胃癌患者的无病生存（DFS）期和总生存（OS）期。而术后辅助治疗可通过术中病理更准确地进行病理分期，从而选择最合适的辅助方案。

    英国胃癌静脉辅助化疗研究会（MAGIC）研究结果奠定了术前新辅助化疗在可切除胃癌治疗中的标准治疗地位。除ECF方案[表柔比星+顺铂+5氟尿嘧啶（5-FU）]外，从另一研究（REAL-2）结果可以得知，其改良方案（ECX、EOF、EOX）也是很好的选择。

    美国INT 116研究显示，术后放化疗者较仅行手术者的OS和DFS分别显著延长了9个月和11个月。但该试验中90%以上为D0/D1切除术，而D2根治术与D0/D1术后复发和转移模式已有不同。多项临床观察研究的结果表明，D2根治术后局部复发并非主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨。目前对于D0/D1（我国多采用此术式）术后的患者，仍应采用术后放化疗。

    对于术前未接受ECF或其改良方案新辅助化疗的Ⅱ期/Ⅲ期患者，中国专家组认为，术后仍应接受辅助化疗，而这一观点也初步得到美国专家的认可。但术后标准的辅助化疗方案尚不明确，可参照MAGIC研究模式选择在晚期胃癌中安全有效的方案，以氟尿嘧啶类药物联合铂类为主，如ECF方案及其改良方案，顺铂或奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物等。而对于分期较早、老年患者可采用氟尿嘧啶类口服药作为单一药物辅助化疗，同时鼓励患者参加临床研究，探讨最佳的治疗方案和模式，并通过大规模随机对照研究进行验证。

    晚期胃癌的姑息化疗

    在复发或转移的患者中，卡氏行为状态（KPS）评分≥60或体力状况（ECOG）评分≤2者应考虑接受姑息化疗。5-FU静脉注射+顺铂可带来20%~30%的缓解率（RR）和8~9个月的OS，基于国内基本医疗保险的限制，此方案仍作为2B类推荐方案。在此方案中加入表柔比星（ECF方案）或多西他赛（DCF方案）可增加约10%~20%的RR，OS增幅在1~2个月左右，但三药方案所致的不良反应发生率较高。

    ECF方案中的顺铂和5-FU可分别被奥沙利铂和卡培他滨替代。国内一组临床试验结果也证实了XP（卡培他滨+顺铂）方案在中国胃癌患者中的疗效和安全性，因此以卡培他滨替代5-FU联合顺铂在中国可以作为2A类推荐方案。

    一项随机对照研究证实，5-FU联合奥沙利铂与联合顺铂等效，但安全性更好。DCF虽较CF方案改善了RR和OS，但毒性明显增加，而紫杉醇的疗效与多西他赛相似，骨髓毒性较低，所以以紫杉醇为基础的联合方案也是晚期胃癌化疗的选择之一。其他选择还包括伊利替康等，这些选择尚需要扩大临床验证，目前仅作为2B类推荐。

    口服氟尿嘧啶制剂替吉奥（S-1）以5-FU的前体药物替加氟为有效成分。在美国进行的随机对照研究中，虽结果未能显示S-1联合顺铂较5-FU联合顺铂具有更佳的疗效和生存优势，但安全性更好，需进一步探讨其最佳剂量及临床疗效。国内的上市前临床研究也初步显示了S-1联合顺铂优于FP（5-FU+顺铂）方案，与日本的临床研究结果相似，但由于S-1目前尚未在国内上市，且没有更多的临床应用实践体会，尚待更多研究证实其疗效，所以国内专家并未推荐其应用于胃癌患者。

    纵观目前多种化疗方案，对复发转移性胃癌的有效率维持在35%~45%，无进展生存（PFS）约为4～6个月，OS为9~11个月，并未取得突破性进展，所以仍推荐和鼓励胃癌患者参与临床研究，特别是参与靶向药物、新的优化方案和个体化治疗方向的研究。

    靶向药物和个体化治疗

    肿瘤学界也已开始尝试将多种靶向治疗方案用于胃癌。目前来看部分靶向药类别如表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对胃癌无效。在近期研究中，贝伐单抗联合改良的DCF方案（FOLFOX联合低剂量的DOC）治疗晚期胃癌，RR、PFS和OS分别达到64%、12个月和16个月。已知约50%的胃癌表达人类表皮生长因子受体2（HER2），以该受体为靶点的曲妥珠单抗联合化疗的研究近期已取得结果。另有数项研究正在探索XP方案联合不同靶向药物（包括西妥昔单抗、贝伐单抗等）的疗效。我们相信，这些研究在不远的将来会产生可能改变现有胃癌治疗的新标准。

    对于新方案的优化选择，如以紫衫类药物为基础的两药联合，每周给药或每两周给药，也成为晚期胃癌的治疗研究热点之一。最重要的是，已有部分研究尝试以个体化治疗模式治疗胃癌，例如以切除修复交叉互补基因1（ERCC-1）、微管蛋白表达等分子标志指导铂类、紫衫类药物的化疗，以胸苷酸磷酸化酶（TP）、胸苷酸合成酶（TS）、二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的表达水平指导氟尿嘧啶类药物的应用等，以及尚未得到大家共识的、有临床指导意义的肿瘤标志物，但相信未来一定会产生。

    胃癌示意图

    链接相关研究

    新辅助治疗

     英国MAGIC研究比较了仅行手术与术前、术后各进行3周期ECF方案治疗对胃癌的疗效。结果显示，围手术期治疗可将5年生存率显著提高13%，虽未改善R0切除率，但对肿瘤有显著的降期作用。

    辅助治疗

    美国报道常规施行D0/D1根治术后残胃及手术野淋巴结复发率高达72%；荷兰报道D1根治术后术野局部复发导致的病死率高达36%，而D2根治术则降至27%；在日本、韩国和中国的临床随访资料中，D2根治术后残胃或区域性淋巴结复发仅占25%左右，以腹膜播散及淋巴结转移为主。

    2009年一项纳入12项随机对照研究的荟萃分析结果显示，对于胃癌D1以上根治术后的患者，术后辅助化疗的死亡风险较单纯手术者低22%。该分析纳入标准严格，剔除了仅含T1期患者或仅行D0手术的研究，与目前临床实践相符，故结果较为可信，更具有指导意义。

    姑息化疗

    REAL-2研究采用2×2析因分析对比了ECF方案及其三种替代方案的疗效。结果显示，EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）组OS最长（11.2个月），显著优于ECF方案（9.9个月）。另一项（ML17032）研究对比了XP方案与FP方案的疗效，再次显示XP方案在改善RR、PFS和OS方面可能具有一定优势。