绝对不能忽视的淋巴瘤治疗远期毒性

众所周知，恶性淋巴瘤的治疗，特别是药物治疗取得了长足的进步。近30年来，经过成功治疗而得以长期生存的淋巴瘤患者逐渐增多。对于这些患者，虽然淋巴瘤得到了治愈，但是与淋巴瘤治疗相关的迟发毒性反应却影响着患者的生活质量甚至发生次生疾病。在迟发毒性中，第二肿瘤及心血管疾病最为常见，其次是肌肉骨骼损伤、内分泌异常（包括不孕不育及甲状腺疾病）、心脏及肺的损伤。本文就初治的淋巴瘤患者及复发后接受自体造血干细胞移植所带来的迟发毒性反应或并发症进行讨论。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

霍奇金淋巴瘤治疗后相关迟发毒性反应
第二肿瘤
    大量的文献证实，霍奇金淋巴瘤（HL）患者应用标准ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪）方案化疗与含有烷化剂的老方案MOPP（氮芥、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松）相比，发生白血病与骨髓增生异常综合征的风险明显较低。来自意大利的研究显示，在1659例HL患者中，接受放疗（RT）、MOPP方案化疗、MOPP方案联合放疗的患者发生白血病的风险分别为0.3%、2.8%及5.48%，而仅接受ABVD治疗的患者，随访12年却未有白血病的发生。
    HL患者接受放疗或放化疗联合治疗后，每年发生第二肿瘤的风险为1%。在欧美肿瘤登记处所记载的18862例HL 5年生存者中，通过筛查，发现30年内女性发生第二肿瘤的累积风险为18%，男性为26%，而发生乳腺癌及结直肠肿瘤的风险则提前了10~15年。在生存者中，最常见的第二肿瘤有乳腺癌、胃肠肿瘤、肺癌、甲状腺癌、软组织及骨肉瘤，还有非霍奇金淋巴瘤（NHL）。放疗后发生乳腺癌的风险随着随访时间的延长而增加。若联合应用含有烷化剂的MOPP方案，则能减少乳腺癌的发生，这可能与药物作用于卵巢减少了雌激素的分泌有关。但是若行胸壁或斗篷野放疗，剂量超过40 Gy且放射野较大，发生乳腺癌的风险仍会增加。此外，应用含有烷化剂的方案会增加肺癌的发生风险。
心血管疾病
    心血管疾病是HL患者RT治疗或放化疗联合治疗后导致迟发疾病及死亡的第二大原因。
    临床发现，颈部放疗会增加颈动脉狭窄的风险，斗篷野放疗会使中风的风险增加5~6倍。行胸部RT或放化疗联合治疗后，患者发生心血管疾病的风险较普通人群增加3~5倍。来自荷兰的报道，1474例5年生存的HL患者，中位随访18.7年，发生心血管疾病包括心瓣膜功能紊乱、心绞痛、心梗及充血性心衰的比例增加。纵隔放疗，蒽环类化疗药物亦可增加充血性心衰及瓣膜病的发生风险。
生育能力影响
    几乎所有的男性在接受含烷化剂方案（如MOPP方案、BEACOPP方案）化疗后，都会发生无精子症，仅有极少数患者的精子能够恢复活力。接受ABVD方案治疗的患者，有1/3会发生短期的无精子症，最后均能完全恢复。对于将要接受含烷化剂方案治疗又希望生育的男性患者，治疗前可行精子低温保存，但是德国霍奇金淋巴瘤研究组发现，77%的分化程度差的HL患者治疗前已经存在精子的异常。
    荷兰研究发现，女性HL患者接受MOPP或改良方案治疗后，40岁前绝经的累积风险为48%。中位随访3.2年，接受8周期的高剂量BEACOPP方案化疗后，51.4%的患者出现了闭经。相比之下，接受ABVD方案治疗的女性患者，其生育能力得到了较好的保护。ABVD治疗结束3年以上的患者与健康对照组相比，其怀孕率没有任何差异。接受含有烷化剂方案治疗的患者，可通过体外受精低温保存胚胎的方法进行怀孕。
长期生存患者总体健康状态
    目前，关于长期生存的HL患者健康状态的数据资料不多。CCSS（儿童期癌症生存研究）对比调查了10397例儿童肿瘤幸存者与其同胞长期发病状态及频率的差异。评价标准严格按照CTCAE（不良事件的公共术语标准）（第三版），疾病状态分为轻度（1级）、中度（2级）、重度（3级）、危及生命及残废（4级）和致命（5级）。在1876例童年时期患HL的幸存者中，发生3/4度慢性疾病的相对风险为10.2（8.3~10.5）。20年至25年内患3~5度慢性疾病的累积风险为40%。荷兰的一项关于1362例儿童肿瘤幸存者（中位随访期17年）的回顾性队列研究也得到类似结果。在所有的肿瘤患者中，接受放疗的患者有55%会发生3/4度不良事件，而接受化疗的患者该发生率仅为15%。
     为了更进一步明确幸存者的健康生存状态，瑞士研究组对1975年~2000年于该中心治疗的成年HL患者进行了以调查随访为基础的队列研究。这项研究包括了5项关于放化疗联合的试验和一项单独化疗试验组。在接受随访的746例患者中，519例生存，233例调查数据可信。在死亡的患者中，107例死于HL，另外100例死于其他原因。94%的患者至少发生过一次迟发毒性反应，48%的患者至少发生过一次3/4度的迟发不良事件，21%的患者至少发生过两次3/4度的不良事件。在这些患者中，最常见的迟发疾病是第二肿瘤，其次是心血管疾病。
    将上述资料中，HL患者的死亡率绘制成曲线后，有两个线性阶段：⑴早期的陡峭曲线代表死亡原因来自HL本身；⑵第二阶段始于疾病诊断后的6年，死亡主要是由HL以外的其他原因所致。22年后，第二肿瘤和心血管疾病所致的死亡数超过了HL本身。由此看来，HL患者的迟发毒性应该引起我们足够的重视。

非霍奇金淋巴瘤
治疗后相关迟发毒性反应
    当前，人们关于NHL治疗后的迟发毒性反应的研究远远少于HL治疗的相关研究。在欧美登记处，一项关于6171例生存期超过2年的NHL患者的研究显示，NHL患者治疗后第二肿瘤的发生率有所增加。其中以霍奇金淋巴瘤、非淋巴母细胞白血病、乳腺癌和消化道肿瘤最为常见。但对于侵袭性NHL患者，给予ACVBP方案（多柔比星、环磷酰胺、长春地辛和泼尼松）化疗后，通过中位时间74个月的随访，发现这些患者发生第二肿瘤的风险较普通人群无明显增加。但在男性，肺癌和MDS/AML（急性髓性白血病）的发病率均有所增加。还有研究发现，年轻NHL患者治疗后更容易发生第二肿瘤，20岁前NHL患者治疗后发生第二肿瘤的风险较70岁后NHL的患者大大增加。与HL生存者相比，NHL生存者发生实体瘤的风险要小，这可能与NHL患者没有普遍接受放疗有关。然而MDS/AML发生率增加可能与NHL患者广泛应用含有烷化剂的方案有关。
    对于NHL患者，蒽环类药物的应用和心肌病的发生明显相关。一项资料显示在1991~2002年间，患弥漫大B细胞淋巴瘤的患者，在年龄?65岁的9438例患者中，有42%的患者应用了多柔比星为基础的化疗方案。不管患者应用何种剂量的多柔比星均可使心衰（CHF）的发生风险增加29%。而且CHF发生风险的增加与多柔比星应用的剂量、先前有无心脏疾病、糖尿病，特别是高血压相关。在应用中等剂量多柔比星的141例患者中，虽然仅有一例发生了CHF，但是通过超声心动图检查发现，有39例出现了亚临床心肌病。在EORTC（欧洲癌症治疗与研究组织）发起的关于侵袭性NHL患者接受多柔比星治疗的4项试验显示，5年内患者发生心血管疾病的累积风险为12%，10年为22%。儿童患者应用多柔比星后，特别是应用剂量超过200 mg/m2的Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤患者，发生左心功能不全的风险约占NHL年轻患者的14%。

自体造血干细胞
    自体造血干细胞移植与淋巴瘤患者的预后有一定的相关性。在骨髓移植生存研究中心（BMT-SS），血液系统恶性肿瘤患者接受自体造血干细胞移植后生存2年以上者，有854例随访中出现死亡（中位随访时间为7.6年）。在死亡的原因中，原发病的复发占56%，第二肿瘤占25%，心脏毒性占6%，肺脏并发症占5%，其他的一些原因占13.5%。在导致死亡的第二肿瘤中，MDS/AML占了65%。

结语
    随着淋巴瘤患者治愈的增多和生存期的延长，有关治疗的后期并发症逐渐被人们认识和重视。在这些后期并发症中，第二肿瘤及心血管疾病是最常见的发病及死亡原因，并且与放疗密切相关。心肌病的发生与蒽环类药物应用相关，不孕不育及MDS/AML的发生与烷化剂及依托泊苷的应用有关。在接受化疗的老年患者中，骨质丢失比较常见。恶性淋巴瘤治疗指南和规范指出，监测迟发毒性反应的发生并尽早给予合适的处理非常必要。故在治疗上选用毒性比较小的化疗药物或调整当前的治疗方案，特别是精确放疗的应用，或预防应用药物可能会降低淋巴瘤幸存者迟发发病及死亡率。在目前，关于淋巴瘤幸存者的生存状态的数据资料较少，应进一步研究幸存者的总体健康状态及生活质量。