复发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗进展（ESMO最新数据）

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占NHL总数的30%左右。该病的发病年龄范围较宽，老年人多见，但也可见于儿童，其临床特点为患者出现结内或结外迅速长大的肿块，并随病情发展发生转移。WHO在2008年对恶性淋巴瘤的病理分类进行了新的修订，将不能归入已知任何类型的大B细胞淋巴瘤归类为弥漫大B细胞淋巴瘤。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

　　在刚刚结束的第35届欧洲临床肿瘤学会(ESMO)年会上，加拿大研究者Mahrous报告的一项对照研究显示，中枢神经预防联合含利妥昔单抗的生物化疗方案可能会降低高危DLBCL患者中枢神经(CNS)复发的发生率。该研究入组了20名患者，中位年龄为65岁，95%分期为Ⅳ期，65%LDH升高，65%侵犯骨髓，70%有2个以上结外病灶，75% IPI评分为中高危/高危，75% BCL-2阳性，55% BCL-6阳性，60% CD10阳性，61.5% Ki-67大于80%。所有患者入组前都接受了R-CHOMP方案，均无CNS侵犯，入组后有16人同时给予鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)联合6周期的R-CHOP方案，另外四人予以鞘内注射MTX联合6周期的R-CHOP方案。结果显示，ORR为85%，CR/CRU为65%。随访期内有3名患者出现全身复发，1名出现CNS复发。CNS复发的中位时间为15.8个月，2年OS为67.3%，2年PFS为69.3%，2年无CNS复发为92.3%。因此，研究者认为，CNS预防结合含利妥昔单抗治疗方案可使高危DLBCL患者受益，并降低CNS复发风险。

　　对于临床上最常见的NHL亚型，DLBCL患者CNS复发较为罕见，发生率约为2.2%，因此，一般不主张给予中枢预防。然而，2002年的一项研究发现DLBCL患者若同时存在四项或以上的危险因素，其中的25%在5年内会出现CNS复发，危险因素如下：①LDH升高；②血清白蛋白<35g/L；③年龄小于60岁；④腹膜后淋巴结侵犯；⑤结外病灶多于1个。2007年Boehme等将“B”症状、结外病灶多于1个以及LDH水平升高三项指标作为预测因子，同时具备这三项特征的DLBCL患者，有25%在两年内会出现复发。目前，对于这部分高危病人是否应使用中枢预防尚无定论，因为其会严重影响患者的生活质量，甚至会引发蛛网膜炎和白质脑病等严重并发症，所以必须要权衡利弊，设法认清那些真正能从中枢预防中获益的患者，但是至今为止，尚没有有效的指标去将这些患者筛选出来，而前瞻性研究所列举的危险因素(如LDH、结外病灶、B症状等)可能对CNS复发有一定的预测作用，但是暂时还未被完全接受，现今较为公认的原则是当病变累及鼻旁窦、睾丸、眼眶、骨髓、骨、乳房或血液，应考虑起用中枢预防。

　　根据新加坡国立癌症研究中心的临床研究资料，将465例DLBCL患者随机分两组，一组接受R-CHOP方案治疗，另外一组接受CHOP方案，结果表明两组间中CNS复发率上并无显著差异；而另一项来自德国的临床研究表明，对比CHOP方案，R-CHOP能显著降低CNS复发的风险。故利妥昔单抗能否降低DLBCL患者CNS复发风险仍存在争议。欧洲一项Ⅲ期临床研究表明，接受ACVBP方案治疗的化疗组，CNS复发的比例显著较CHOP组少。本次大会报告的关于DLBCL的临床研究，入组患者均以R-CHOMP作为一线治疗方案，治疗后达到CR，入组前无CNS累及，具备高危因素，给予中枢预防和R-CHOP治疗后，中枢神经复发比例显著降低。这说明对这部分高危病人使用中枢预防是可以让其获益的。同时可以注意到，入组的患者之前均接受含MTX方案治疗，而大剂量的MTX能透过血脑屏障，是否也对降低CNS复发率起到一定作用，尚需进一步的验证。

　　DLBCL的CNS复发预后差，中位生存期约8～18个月，尚无标准的的治疗方案。临床治疗既要控制全身病变，又要积极处理中枢神经系统的受累病变，因此，治疗难度比原发中枢神经系统NHL高。治疗仍考虑全身化疗，大剂量MTX仍为治疗的最有效单物，结合鞘内注MTX、Ara-C等治疗，根据具体情况兼顾全身复发病变的控制。一项临床研究入组了113例患者(中位年龄61岁)，其中83%为DLBCL。这些患者于1980～2004年经首次淋巴瘤治疗后已获得完全缓解，但随后又出现脑实质复发。88%的患者在首次发病时就有结外病变，大约1/3患者有两处或两处以上部位受累。其中约1/5患者IPI评分为4或5，约半数患者LDH水平升高。在复发确诊后，78例患者接受化疗(71例以MTX为主)加或不加全脑放射治疗(WBRT)，其余患者仅接受WBRT。10例患者在大剂量化疗后接受了干细胞移植。中位进展时间为12个月，中位总生存时间为18个月，26例(23%)患者生存时间大于3年。多变量模型分析显示，复发时年龄小于60岁(p=0.006)、接受MTX一线治疗(p=0.008)与生存期较长显著相关。该研究证实，诱导化疗缓解之前，若存在一处以上结外部位受累、高IPI评分和LDH水平升高的患者，CNS复发危险较高，但对高危患者的最佳预防性措施和复发后最佳治疗方法仍待明确。大剂量MTX是治疗复发所必需的，一般来说应避免有迟发性神经毒性的WBRT。因此，应寻找CNS复发的生物学标志物和更好的治疗方法，以进一步改善患者转归。近年有不少报道，常规处理缓解患者加用造血干细胞移植，部分患者可长期生存，美国一项研究曾报道采用自体和异基因造血干细胞移植，其中40%患者采用异基因造血干细胞移植，结果37例患者5年EFS 36%和5年OS高达39%。此外，有报告通过侧脑室Ommaya reservoir注射脂质体阿糖胞苷、MTX、地塞米松等，疗效可以进一步提高。2006年ASH会议也报道31例SCNSL和1例PCNSL患者通过鞘内注射或Ommaya reservoir注射接受脂质体阿糖胞苷治疗，25例患者(78%)获得细胞学缓解；另一项Ⅰ期临床研究显示：通过Ommaya reservoir侧脑室注射利妥昔单抗，9例复发中枢NHL患者有6例达到细胞学缓解，其中4例达CR。南通肿瘤医院曾报道替莫唑胺联合利妥昔单抗治疗一例继发性中枢神经淋巴瘤，患者达到CR且不良反应较轻。总而言之，DLBCL中枢复发可以考虑选择含大剂量MTX化疗结合全颅放疗及鞘内注射化疗药物的综合治疗，此外，鞘内注射脂质体阿糖胞苷和利妥昔单抗等是治疗的新尝试。SCNSL的生存期短，治疗效果不理想，替莫唑胺联合利妥昔单抗能否提高疗效，仍需更大样本量的临床试验去验证。