晚期或转移性NSCLC一线治疗热点探讨

        非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%以上,而85%以上的NSCLC患者为中晚期。NSCLC治疗结果并不乐观,多数患者失去手术治疗的机会,5年生存率极低。虽然有许多治疗NSCLC的有效药物,但这些药物并不都适用于单药或联合化疗治疗NSCLC。在晚期或转移性NSCLC一线治疗中,医师们已经取得了一定的共识,但仍然有许多热点值得我们探讨……淄博市第四人民医院肿瘤科张强

    

    热点1 晚期NSCLC一线化疗是否存在标准方案?

     随着第三代新药含顺铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效获得肯定,医师不禁思考和探索晚期NSCLC一线化疗是否存在标准治疗方案。

     多项围绕晚期或转移性NSCLC一线治疗的新药两药含铂方案而开展的大规模、随机Ⅲ期临床试验结果提示,紫杉醇(泰素)、吉西他滨、多西他赛和长春瑞滨可使晚期NSCLC一线化疗达到“疗效平台”。

     ECOG 1594 Ⅲ期研究结果显示,NSCLC患者使用顺铂+泰素、顺铂+双氟胞苷、顺铂+多西他赛或卡铂+泰素后,生存状况相似。其他重要协作组研究(TAX326、贝拉尼研究和SWOG 9509研究)也发现,新药含铂方案(卡铂+泰素,多西他赛+顺铂,吉西他滨+顺铂,长春瑞滨+顺铂)一线治疗晚期NSCLC,患者中位生存时间及2年生存率相似。

     对晚期或转移性NSCLC一线治疗重要协作组研究汇总分析显示,泰素+卡铂(3周方案)、双氟胞苷+顺铂、多西他赛+顺铂或长春瑞滨+顺铂治疗的应答率相当,各治疗组的中位生存时间和1年生存率相似。以上多项循证医学证据显示各种新药含铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效相似,不良反应不同。目前无循证医学证据表明任何新药含铂方案可作为晚期NSCLC治疗的标准,在晚期NSCLC一线化疗新药方案的选择上,应在遵循个体化治疗原则的基础上,充分考虑药物安全性、耐受性和新药的特点,加强与靶向药物的联合。

    

    热点2 荟萃分析是否是判定一线化疗方案优劣的解决方案?

     荟萃分析在某种程度上可以解决统计学效力不充分的问题,也越来越多地被用于总结大量经常是不一致的和相互矛盾的数据。那么荟萃分析是否是判定一线化疗方案优劣的解决方案?

     2005年勒舍瓦利耶对双氟胞苷治疗晚期NSCLC的研究进行了荟萃分析。荟萃分析亚组结果显示,与第三代含铂对照方案相比,双氟胞苷+铂类并没有明显改善总生存率[风险比(HR)为0.93]。双氟胞苷+铂类对生存的改善仅仅显示在与单药顺铂、第一代或第二代含铂方案比较的试验中(HR=0.89)。但勒舍瓦利耶认为,在比较双氟胞苷+铂类与单药顺铂、第一代或第二代含铂方案疗效时产生的偏倚,对数据的总体分析产生了极大影响。

     2007年另一项荟萃分析显示,三代新药含铂方案治疗的总缓解率相似。其中,含双氟胞苷方案可使患者至疾病进展时间(TTP)延长,并使近期复发风险降低14%。泰素+铂类方案则使近期复发风险增加21%。

     人们在运用荟萃分析时要注意避免过于关注数据的平均而忽视了数据间的异质性,如上述研究中将第一、第二和第三代临床试验混合在一起分析,容易产生较大的偏倚。在2008年ASCO会议上,林奇教授指出,TTP是一个有缺陷的研究终点,特别是在开放性研究中可导致多种偏差,生存是评估晚期NSCLC一线治疗的“金标准”。由此可以认为,荟萃分析并不是生物异质性问题的解决方案。

    

    热点3 晚期NSCLC一线化疗是否存在与靶向药物联合的优化方案?

     分子靶向治疗凭借其特性,在肿瘤的治疗中取得了很大成功,靶向药物已经成为晚期NSCLC二线标准治疗方案之一,那么晚期NSCLC一线化疗是否存在与靶向药物联合的优化方案?各位专家学者也在积极地探讨。

    1. 泰素+卡铂和(或)贝伐单抗

     2008年ASCO年会上赫什教授介绍了泰素+卡铂和(或)贝伐单抗一线治疗晚期非鳞癌NSCLC的随机Ⅲ期临床试验(ECOG 4599)最新结果。该研究显示,将贝伐单抗加入到泰素+卡铂中一线治疗晚期NSCLC,可提高患者总生存率(P<0.007)(图1)、缓解率(P<0.0001)和延长无进展生存时间(PFS)(P<0.0001)(图2)。虽然贝伐单抗会使严重出血(包括咳血)的发生率略升高,但是泰素+卡铂+贝伐单抗(PCB)目前仍是ECOG一线治疗晚期非鳞癌NSCLC的参照标准。美国FDA于2006年10月12日正式批准贝伐单抗(Avastin)联合卡铂+泰素用于NSCLC的一线治疗。

    2. 双氟胞苷+顺铂和(或)贝伐单抗

     一项比较双氟胞苷+顺铂和(或)贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC的随机、双盲多中心Ⅲ期临床试验(AVAIL)显示,与对照组相比,加用贝伐单抗可显著提高患者缓解率(P<0.0001)、延长中位PFS(P<0.05)。但是在试验过程中也发现,肺部出血事件增多,差异是否有统计学意义还需进一步研究。

     AVAIL研究最新结果显示:双氟胞苷+顺铂联合贝伐单抗一线治疗NSCLC未改善患者生存。尽管AVAIL研究支持ECOG 4599研究的结果,但最新结果显示,将贝伐单抗加入双氟胞苷+顺铂中一线治疗晚期NSCLC未改善患者总生存。AVAIL研究中患者HR高于ECOG 4599研究的HR,推测吉西他滨+卡铂+贝伐单抗方案降低复发风险不及泰素+卡铂+贝伐单抗方案的原因可能是入组患者存在差异和对结果的评估是每3周而不是每2周。

    3. 长春瑞滨+顺铂和(或)西妥昔单抗

     FLEX研究是一项主要比较长春瑞滨+顺铂和(或)西妥昔单抗一线治疗晚期NSCLC的随机Ⅲ期临床试验。研究结果显示,与单纯化疗相比,将西妥昔单抗加入到长春瑞滨+顺铂一线治疗方案中,晚期表皮生长因子受体(EGFR)阳性NSCLC患者生存时间延长了1.2个月(ECOG 4599研究中,PCB方案较单纯化疗使患者生存时间延长了2.3个月),差异有统计学意义(P<0.044)。研究中出现的不良反应可以预期并可处理。

     林奇教授在2008年ASCO年会上表示,西妥昔单抗不适用于NSCLC的单药治疗和三线治疗,但适用于鳞癌及贝伐单抗“不适合”的患者,可用于除长春瑞滨+顺铂外的联合化疗,但目前还不适用于贝伐单抗“适合”患者。

     西妥昔单抗加入到化疗方案中可改善患者生存,但西妥昔单抗的选用应局限于EGFR阳性的NSCLC患者。应用生物标志物,特别是K-Ras突变和FISH标记,可以帮助医师挑选出最可能从西妥昔单抗治疗中获益的患者,提高治疗效果。

     从目前研究结果来看,泰素+卡铂与靶向药物联合是晚期NSCLC一线化疗的优化方案之一。