转移性三阴性乳腺癌治疗浅议

       临床早已观察到乳腺癌的分子分型与患者预后和治疗反应密切相关。通过基因芯片技术可将乳腺癌分为4个分子亚型，即Luminal、HER2阳性、基底样和正常乳腺样。前三种亚型分别与根据免疫组化特点所分的ER阳性和/或PR阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌（ER、PR及HER2均阴性）相对应，具有相似的临床经过和预后。三阴性乳腺癌在西方人群中占全部乳腺癌的10%～15%，尤以非洲裔人群多见，亚洲发病率为7%～19%。三阴性乳腺癌具有侵袭性较强、术后复发转移风险高、疾病进展快、内脏转移风险高等特点，并缺乏内分泌治疗、抗HER2靶向治疗的机会，因此，目前三阴性乳腺癌是乳腺癌治疗的瓶颈，也是临床研究的热点。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

明确受体状态  避免盲目治疗
        乳腺癌原发灶与转移灶的生物学标志物的差异主要与肿瘤的异质性及微环境有关。2010年ASCO年会上有三项研究对乳腺癌进展前后受体状态的改变进行了探讨。
        瑞典的一项回顾性研究结果显示，乳腺癌进展后，约1/3的患者激素受体状态发生改变，且多数改变是激素受体由阳性变为阴性。无论初始ER状态如何，转移灶ER阴性者的生存均较ER阳性者差。意大利的一项回顾性研究分析了255例同时有原发灶和肝转移灶标本的乳腺癌患者，结果显示，16.0%的肝转移灶ER状态发生改变，29.8%的PR状态发生改变，13.1%的HER2状态发生改变，原发灶和转移灶间受体状态存在显著差异。另外加拿大和英国的一项前瞻性分析入组258例转移性乳腺癌患者。结果显示，ER、PR及HER2在原发灶及转移灶差异率分别为13%、28%和5%。亚组分析显示，原发灶为三阴性乳腺癌的患者，发生复发转移后，转移灶的生物学标志无显著改变，仍为三阴性。15.9%的患者因转移灶生物学标志的改变而重新选择治疗策略。
        这三项研究表明，乳腺癌发生复发转移后，可能有更多的患者成为激素受体阴性和/或HER2阴性，在临床工作中，不能仅根据术后病理结果，盲目进行内分泌治疗，或抗HER2的靶向治疗。如何甄别转移灶受体状态发生变化的患者，是进行合理有效治疗的第一步，也是至关重要的一步。对于适合的患者，特别是拟进行靶向治疗的患者，应进行转移灶的活检。

三阴性乳腺癌化疗  在探索中前行
1、铂类药物可能更具优势
        三阴性乳腺癌常伴有BRCA1通路的失活。由于BRCA1基因与DNA双链的断裂修复有关，而铂类药物可与DNA双链交联，导致DNA双链断裂，阻碍DNA复制、转录并最终导致细胞死亡，所以铂类药物治疗三阴性乳腺癌可能更有效。目前有关报道纷繁复杂，入组患者的标准和用药方法各有不同，但缺乏可改变临床策略的大规模Ⅲ期临床试验结果。2010年《美国临床肿瘤学》杂志发表了一篇顺铂单药（75 mg/m2）新辅助治疗Ⅱ~Ⅲ期三阴性乳腺癌（28例）的研究。结果显示，6例（22%）获得了pCR，其中包括遗传性BRCA1突变的患者，18例（64%）获得临床性的完全或部分缓解。BRCA1表达下降可作为三阴性乳腺癌对顺铂治疗敏感性的特异性分子标志物，有望用于预测顺铂疗效。
2、白蛋白结合紫杉醇疗效初显
         白蛋白结合紫杉醇是新一代的紫杉类药物。基础研究显示，白蛋白结合紫杉醇其抗肿瘤作用机制部分通过特异性的与gp60和caveoline-1调节血管内皮细胞的转胞作用，而三阴性乳腺癌往往caveoline-1高表达，因此白蛋白结合紫杉醇可能对三阴性乳腺癌更有效。北京肿瘤医院与美国Duck大学联合开展的一项白蛋白结合紫杉醇+卡铂一线治疗转移性三阴性乳腺的Ⅱ期临床试验，目前已入组数十例患者，初步结果显示了较高的临床获益率及有效率，且耐受性好。
3、大剂量化疗不容忽视
         大剂量化疗在乳腺癌治疗中作用一直没有定论。几项回顾性研究表明，以环磷酰胺和塞替哌为主的大剂量化疗对三阴性乳腺癌显示了一定的疗效。Rodenhuis等比较了FEC方案与FEC方案序贯HDC方案（环磷酰胺6 g/m2+塞替哌480 mg/m2+卡铂1600 mg/m2）的疗效，发现HER2阴性患者可从大剂量化疗获益而阳性者则没有获益。另一项临床研究(WSG AM01试验)将高危乳腺癌患者（转移淋巴结>9个）随机分组，给予密集EC方案（表柔比星+环磷酰胺）序贯大剂量化疗（表柔比星90 mg/m2+环磷酰胺3 g/m2+塞替哌400 mg/m2）治疗；或相同EC方案序贯密集CMF方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟脲嘧啶）。结果表明，以烷化剂药物为主的大剂量化疗能延长高危乳腺癌患者的PFS和OS，且获益最多的是年轻患者。
         因此，对于三阴性乳腺癌，大剂量化疗仍然是临床研究的方向，根据目前研究结果及相关资料，以烷化剂类药物为主的大剂量化疗在三阴性乳腺癌的治疗中是有效的。北京肿瘤医院设计的一项关于大剂量化疗治疗转移性乳腺癌的单中心随机对照临床研究（160例）的初步结果显示，未绝经的年轻患者、激素受体阴性及内脏转移的患者更易从大剂量化疗中获益。
4、新药新希望
         伊沙匹隆是第一种埃博霉素类药物，与紫杉类有不同的微管结合位点，因此对紫杉类耐药者仍有活性。伊沙匹隆治疗蒽环类、紫杉类和卡培他滨耐药转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究（081试验）结果显示，中位PFS为3.1个月，中位OS为8.6个月。另两项Ⅲ期临床研究（BMS 046/048试验）表明，对蒽环类、紫杉类和（或）卡培他滨耐药的转移性乳腺癌，包括三阴性乳腺癌，伊沙匹隆联合卡培他滨均有一定疗效，但3/4级不良反应明显增加。
        Eribulin是一种新型非紫杉类微管动力学抑制剂，可抑制微管蛋白的聚合。2010年ASCO年会上，Twelves报告了Eribulin治疗既往蒽环类和紫杉类治疗失败的转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究（EMBRACE试验）结果，与接受医生选择治疗组（254例）相比，Eribulin治疗组（508例）患者的中位OS（13.12个月vs. 10.65个月，P=0.041）、中位PFS（3.7个月vs. 2.3个月，P=0.14）、有效率（12% vs. 5%，P=0.005）均得到显著改善。安全性方面，3/4级血液学毒性和外周神经毒性反应发生率较高。
        这些新药是否能给三阴性乳腺癌患者带来新的希望，尚待大规模临床试验的证实。

三阴性乳腺癌靶向治疗
1、抗血管生成药物唱主角
     贝伐珠单抗显示较佳疗效
        肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成。贝伐珠单抗即为针对VEGF的重组人源化单克隆抗体，可与VEGF结合，阻止VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体结合，从而抑制VEGF调控的信号通路，进而抑制肿瘤血管的生成。通过降低间质内压、减少血管密度、改善药物运输等机制而使肿瘤血管系统正常化。已经结束的三项临床研究（E2100、AVADO、RIBBON-1试验）结果奠定了贝伐珠单抗在转移性乳腺癌一线治疗中的重要地位。这些研究结果一致显示，贝伐珠单抗无论与何种化疗药物联合一线治疗转移性乳腺癌，均能超越传统方案的疗效，显著延长PFS，并且患者耐受性良好，未出现新的治疗相关不良反应。由此可见，无论采用何种化疗药物，无论患者年龄大小，贝伐珠单抗联合化疗均可作为转移性乳腺癌患者常规的一线治疗选择。另外，其中部分研究主要纳入的是HER2阴性的乳腺癌患者，因此提示包括三阴性乳腺癌在内的HER2阴性的乳腺癌患者也能从贝伐珠单抗的治疗中获益。
        2010年ASCO年会上，O’Shaughnessy报告了这三项研究的Meta分析结果，安全性数据与之前的贝伐珠单抗研究数据一致。共2447例转移性乳腺癌患者入组研究。单纯化疗组和化疗+贝伐珠单抗治疗组的PFS分别为6.7个月和9.2个月（P=0.0001)，但两组OS无显著差异。化疗+贝伐珠单抗治疗组1年OS率为81.6%，单纯化疗组为76.5%（P=0.003)。研究表明，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌，可显著提高患者的临床获益率和PFS率。尽管OS无明显差异，但1年OS率存在显著差异。
2、其他靶向药物层出不穷
       其他靶向药物包括针对PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂、PARP抑制剂、HSP90抑制剂和Hedgehog信号阻断剂等。目前有若干PARP抑制剂如AZD2281、BSI-201正在进行临床研究。2009年ASCO年会上报告的PARP抑制剂Olaparib治疗BRCA基因缺陷型转移性乳腺癌Ⅱ期临床研究结果显示出良好的疗效。BSI-201联合吉西他滨/卡铂治疗三阴性转移性乳腺癌，患者的中位PFS（6.9个月 vs. 3.3个月，P<0.0001）和中位OS（12.2个月vs. 7.7个月，P=0.005）得到显著延长。目前更大样本的Ⅲ期临床试验正在进行中，另一种同类药物（AZD2281）的Ⅲ期临床试验也正在进行中。
       三阴性乳腺癌常表达EGFR，因此EGFR抑制剂联合化疗治疗三阴乳腺癌可能取得更好疗效。一些Ⅱ期临床试验显示，EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗联合卡铂等化疗药物可使三阴性乳腺癌患者获得较高的临床获益率，但尚待Ⅲ期临床研究的验证。

结语
       总之，随着个体化治疗研究的深入，三阴性乳腺癌成为关注的焦点。这一类型的乳腺癌有着独特的生物学行为，如何利用这些“特性”，发掘新的治疗策略和药物，使三阴性乳腺癌这类没有内分泌治疗和抗HER2 治疗机会的乳腺癌群体也有其独特的治疗“靶点”，是今后的努力方向。