结直肠癌个体化靶向治疗研究最新进展

    2008年9月,第33届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在瑞典斯德哥尔摩召开。本届ESMO年会在结直肠癌的靶向治疗领域取得了一定的进展,尤其是向肿瘤个体化治疗迈出了有意义的一步。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

    

    CRYSTAL研究

    晚期结直肠癌一线治疗进展

     近年来的进展之一是关于KRAS基因的研究。结肠癌中没有发生KRAS基因突变的野生型占大多数,约60%左右,突变型约占40%,而没有发生基因突变的KRAS野生型患者从西妥昔单抗治疗中获益更大,这在2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会发布的探讨西妥昔单抗一线治疗晚期结直肠癌的两项临床试验??CRYSTAL和OPUS中均已得到证实。

     本届ESMO年会报告的CRYSTAL研究最新结果表明,KRAS突变型患者占35.6%,KRAS野生型患者占64.4%,有KRAS检测结果的人群特征与意向性治疗(ITT)人群一致。在KRAS野生型患者中,西妥昔单抗+FOLFIRI联合组客观有效率(ORR)显著优于单纯FOLFIRI治疗组(59.3% 对43.2%,P=0.0025,见图),两组的无进展生存期(PFS)分别为9.9个月和8.7个月[风险比(HR)为0.68,P=0.0167]。而在KRAS突变型患者中,两组ORR和PFS均无显著差异。

     根据大会公布的最新研究数据,在中位随访30个月时,与对照组相比,加用西妥昔单抗使KRAS野生型患者中位总生存期(OS)延长近4个月(24.9个月对 21.0个月,HR为0.84,P=0.22,见表1)。对于OS无统计学差异的原因,主持CRYSTAL研究的比利时范卡斯腾(Van Custem)教授认为原因有二。首先,由于在KRAS野生型患者中,单用FOLFIRI组在进展后27.8%的患者接受了含抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗药物后续治疗,而联合西妥昔单抗组只有5.2%的患者接受了含抗EGFR单抗药物的后续治疗。在会上同时公布的NCIC CTG CO.17研究表明,既往化疗失败的KRAS野生型晚期结直肠癌患者中,西妥昔单抗单药治疗组中位生存期可达9.5个月,而最佳支持治疗组只有4.8个月,可见后续治疗的差异导致了CRYSTAL研究单纯FOLFIRI组OS延长,从而缩小了两组间生存期的差异。其次,由于本研究中首要研究终点是PFS,研究样本病例数并不是为OS而设计,KRAS野生型总病例只有348例,因此虽然两组生存期相差4个月,但统计学上权重仍不足以达到显著差异。尽管如此,仍可以看出西妥昔单抗+FOLFIRI联合治疗对于KRAS野生型转移性结直肠癌患者的生存优势趋势,提示在转移性结直肠癌一线治疗中早期联合西妥昔单抗有可能延长患者的生存期。而今年7月,欧洲药品管理局也已批准西妥昔单抗(爱必妥)广泛应用于KRAS野生型转移性结直肠癌患者包括一线在内的各线治疗。

    

    CELIM研究

    不可切除结直肠癌肝转移的新辅助治疗进展

     CELIM研究是一项Ⅱ期多中心随机研究,观察了西妥昔单抗联合不同的标准化疗方案(FOLFIRI或FOLFOX)治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的疗效。

     该研究患者入组标准为有≥5个肝转移灶和(或)肝转移灶无法切除,既往未接受其他化疗(6个月前接受辅助治疗除外)。

     结果显示,79%的KRAS野生型患者肿瘤出现明显缩小(完全缓解+部分缓解),所有患者中42%接受了手术治疗,R0切除率达到35%(见表2)。

     肝脏是结直肠癌的最常见转移部位,接受转移灶R0切除者的5年生存率可达30%~50%。因此肝转移灶切除是提高晚期结直肠癌疗效的最主要措施之一。该研究中,接近半数患者在西妥昔单抗治疗后获得手术机会,肝转移灶的根治性切除率高达34%,这无疑会对患者的长期生存产生积极影响。

     虽然CELIM研究为一项Ⅱ期随机研究,但该研究提示了西妥昔单抗联合标准化疗在转移性结直肠癌患者一线治疗中可获得高有效率,三分之一的患者因此可获得R0切除,从而获得了疾病治愈的机会。西妥昔单抗联合化疗有望成为转移性结直肠癌新辅助治疗的新选择。

    

    总结

     结直肠癌的治疗已经进入分子靶向治疗时代,分子靶向治疗药物西妥昔单抗的使用进一步改善了晚期结直肠癌患者的预后。尤其值得一提的是,特定的生物学标志物KRAS可以作为接受西妥昔单抗靶向治疗的转移性结直肠癌患者疗效预测指标,KRAS基因状态检测可帮助筛选出西妥昔单抗治疗更为有效的患者,使药物治疗更为合理,从而更好地实现肿瘤个体化治疗。所以,KRAS分析检测是肿瘤生物学个体化治疗的一个里程碑,而CRYSTAL研究结果无疑为转移性结直肠癌患者一线治疗提供了新的治疗选择。

    

    图 CRYSTAL研究中KRAS野生型mCRC患者的客观有效率

    

    表1 CRYSTAL研究中KRAS突变状态对总生存期的影响

	中位OS(月)	HR(95%可信区间)	P值
ITT人群
FOLFIRI(599例)	18.6	0.93(0.81~1.07)	0.30
西妥昔单抗
+FOLFIRI(599例)	19.9
KRAS野生型
FOLFIRI(176例)	21.0	0.84(0.64~1.11)	0.22
西妥昔单抗
+FOLFIRI(172例)	24.9
KRAS突变型
FOLFIRI(87例)	17.7	1.03(0.74~1.44)	0.85
西妥昔单抗
+FOLFIRI(105例)	17.5

    表2 西妥昔单抗联合化疗对不可切除结直肠癌肝转移患者的疗效

	CR/PR	SD	切除率	R0切除率
FOLFOX6
+西妥昔单抗(52例)	85%	11%	40%	37%
FOLFIRI
+西妥昔单抗(53例)	66%	23%	43%	34%
KRAS野生型(67例)	79%	13%
所有患者(105例)	75%	17%	42%	35%