曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗乳腺癌及胃癌最新研究

     曲妥珠单抗(赫赛汀)是第一个也是唯一一个被批准用于治疗转移性乳腺癌(MBC)和早期乳腺癌(EBC)、针对人表皮生长因子受体2(HER2)的人源化单克隆抗体,准确的HER2状态测定对其疗效评估的意义较大,因为免疫组化(IHC)染色+++或荧光原位杂交(FISH)阳性者获益最明显。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

     在既往的多项研究中,曲妥珠单抗显示出了其治疗HER2阳性乳腺癌的疗效:①曲妥珠单抗辅助治疗可提高早期乳腺癌的治愈率,在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上陆续发表的4项曲妥珠单抗辅助治疗相关研究(NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG006和HERA)均证实,该药可以延长无病生存期(DFS)和总生存期(OS),并降低复发危险;②联合化疗药物可用于乳腺癌的新辅助治疗,对2003-2007年间的15项曲妥珠单抗新辅助治疗的汇总分析表明,该药与化疗联合较单纯化疗可显著提高病理学完全缓解率(pCR);③联合化疗药物可用于MBC的一线治疗,两项关于曲妥珠单抗的Ⅲ期临床研究(H0648g和M77001)均显示,该药与紫杉醇或多西他赛联用可显著延长MBC患者的生存期,此外,该药还可与芳香化酶抑制剂联合用于HER2与激素受体阳性绝经后MBC的一线治疗以及单药用于MBC的三线治疗。

     在今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,众多研究者根据既往及当前研究对曲妥珠单抗是否可以持续用于含曲妥珠单抗方案治疗后进展的MBC,即其治疗是否可贯穿疾病全过程进行了进一步的探讨,同时会上还开展了一场关于曲妥珠单抗与化疗用于乳腺癌辅助治疗时,联合给药是否优于序贯给药的讨论。

    

    曲妥珠单抗贯穿疾病治疗全过程?

    既往

    临床前研究

     有研究第一次证实抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)在曲妥珠单抗治疗过程中具有重要作用。今年发表在《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)上的一项研究证实,ADCC是曲妥珠单抗发挥抗肿瘤活性的关键机制。

     有研究提示,HER2阳性MBC患者中,达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者,其ADCC活性调节能力更高。还有研究证实,评估抗肿瘤细胞的ADCC活性或许可以预测曲妥珠单抗在人体内的临床疗效。

     在2005年欧洲癌症协作组(ECCO)会议上,研究者报告了曲妥珠单抗用于两种细胞系(KPL-4和MDA-MB-361)异种移植物的动物实验结果。该实验提示,曲妥珠单抗联合化疗药物在临床疾病进展后也可能有效。

    

    Hermine研究

     研究者在2006年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上报告了Hermine研究的结果。在疾病进展后,持续使用曲妥珠单抗患者和中断曲妥珠单抗患者的中位无进展生存期(PFS)分别为10.1个月和7.1个月,曲妥珠单抗也可显著改善疾病进展后的OS(21.3个月对4.6个月,P<0.0001)。

    

    ESMO 2008

    GBG-26研究

     GBG-26研究是第一项探讨曲妥珠单抗联合化疗药物用于含曲妥珠单抗方案一线治疗后进展HER2阳性乳腺癌的Ⅲ期临床试验。继今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会后,研究者在本届ESMO会议上进一步更新了GBG-26研究的结果。

     结果显示,中位随访15.6个月后,曲妥珠单抗联合卡培他滨组较卡培他滨单药组的疾病进展时间(TTP)延长近3个月(8.2个月对5.6个月,见图),OS延长了5个月(25.5个月对20.4个月),有效率提高了近1倍(48.1%对26.7%)。该研究为曲妥珠单抗在疾病进展后的持续使用提供了进一步的临床证据。

    

    EGF104900研究

     在本届ESMO年会上,研究者报告了EGF104900这一探讨两种靶向药物(曲妥珠单抗和拉帕替尼)联合用于一线治疗后进展HER2阳性MBC的最大型研究的结果。

     结果显示,与拉帕替尼单药组相比,拉帕替尼联合曲妥珠单抗组的中位PFS显著延长(2.8个月对1.9个月,P=0.008),临床获益率显著提高(24.7%对12.4%,P=0.010),OS有显著改善的趋势(11.9个月对9.0个月,P=0.106)。

    

    BO17929研究

     帕妥珠单抗是另一种HER2的人源化单克隆抗体,临床前研究显示其与曲妥珠单抗联合使用时有协同作用。

     在本届ESMO年会上,研究者报告了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗对先前接受过治疗的HER2阳性MBC的疗效和安全性研究结果。

     该Ⅱ期临床研究显示,50%的患者可从两药联合治疗中获益,CR率为8%,PR率为17%,中位PFS为6个月,并且患者耐受良好。

    

     综上可见,曲妥珠单抗持续作用于含曲妥珠单抗方案一线治疗后进展的HER2阳性MBC,建议其治疗贯穿疾病的整个过程。研究者指出,这些研究结果表明,曲妥珠单抗在疾病的治疗全程中,保持了其HER2抑制作用和抗肿瘤活性,是HER2阳性乳腺癌的基础治疗。

    

    

    应用曲妥珠单抗与化疗药物时联合给药是否优于序贯给药?

     对于这一曲妥珠单抗治疗中的关键问题,本届ESMO年会上有两位专家克朗(Crown)和史密斯(Smith)向大家展示了各自的观点。Crown首先提供了相应的证据,用以支持曲妥珠单抗与化疗药物联合而不是序贯使用。他引用的是BCIRG 006和NSABP B-31/NCCTG N9831辅助治疗研究的联合分析提供的有效性证据。在BCIRG 006研究中,与含蒽环类药物序贯治疗组相比,不含蒽环类药物联合治疗组的心功能不全发生率较低。

     对此,Smith提出了反驳,他强调,目前除了来自N9831研究尚不成熟的结果外,还未出现对联合治疗和序贯治疗进行比较的强有力数据。因此,现在作出联合治疗优于序贯治疗的结论还为时过早。联合治疗的心功能不全发生危险可能较高。序贯治疗和联合治疗均是有证据支持的治疗选择,目前尚不能判断其孰优孰劣,除非今后有进一步的数据加以证实。

     对参会代表的现场调查结果显示,50%以上支持Smith的观点:目前,曲妥珠单抗与化疗药物应用于乳腺癌的辅助治疗,联合用药和序贯用药同样有效。

    

    

    曲妥珠单抗可否应用于胃癌?

     在本届ESMO年会期间举办的胃肠道癌论坛吸引了800余名参会代表。

     在论坛上,范库特塞姆(Van Cutsem)强调了这样一个事实,近22%的胃癌患者为HER2阳性者。此外,他还介绍了ToGAⅢ期临床研究(比较卡培他滨或5-FU联合顺铂方案以及加或不加曲妥珠单抗的疗效)的入组等情况,该研究结果令人期待。

     现场进行的在线投票结果显示,50%以上的参会代表认为HER2是胃癌治疗中一种非常重要的分子靶向标志物。

图 GBG-26研究显示,曲妥珠单抗持续使用可延长TTP