KRAS基因状态对肿瘤临床的指导意义

 ● 所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因状态
    ● 只有KRAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂治疗

    

     2008年注定要成为KRAS辉煌的一年。6月,CRYSTAL、OPUS等研究在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上大出风头,KRAS基因状态与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂疗效之间的关系逐渐明朗化;紧随其后,各大知名期刊不断公布新的证据;10月,KRAS基因检测被写入最新版(2008年第3版)《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

     新指南传递给广大医师和患者这样两条重要的信息,一是所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因状态,二是只有KRAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括单药或与化疗联合)治疗。

     那么,KRAS对临床实践的影响究竟有多大?美国乔治敦大学马歇尔(Marshall)一言以蔽之:在结直肠癌的治疗中,“KRAS改变了一切(KRAS Changes Everything)!”

    

    结直肠癌从此“一分为二”

     KRAS基因是野生型还是突变型,使传统意义上的一种疾病被分成两种独立的疾病。KRAS突变型结直肠癌患者约占40%,这类患者不能从抗EGFR治疗中获益,反而徒增不良反应危险和治疗费用。而其余60%左右的KRAS野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。

     事实上,肿瘤治疗领域中“通过分子标志物状态细分患者亚群”的现象早已有之,例如,在乳腺癌的治疗中,HER2受体的发现同样将患者分成能和不能从HER2受体拮抗剂(如曲妥珠单抗)治疗中获益的两个亚群。

    

    原发灶或转移灶任选其一

     新指南称,KRAS基因检测既可以在原发灶也可以在转移灶样本上进行。

     NCCN专家组认为,KRAS突变是结直肠癌形成过程中的早期事件,并且原发灶和转移灶基因状态之间具有很强的相关性。有鉴于此,KRAS基因检测可以在原发灶的存档样本中进行,也可以在转移灶的存档样本上进行。而且,只要能找到上述样本之一,就没必要非得获取新鲜活检样本进行检测。

    

    EGFR基因检测并无价值

     与KRAS基因检测不同,EGFR基因检测反而未被发现可预测EGFR抑制剂疗效。因此,目前并不建议常规进行EGFR基因检测,自然也不应以EGFR基因检测结果来判断是否给予EGFR抑制剂治疗。

     图1 EGFR信号传导通路
     EGFR被TGFα、EGF等配体激活后启动细胞内信号传导,维持细胞存活,促进细胞增殖、转移,在存在血管内皮生长因子(VEGF)的条件下还可促进新生血管生成

     图2 抗EGFR单抗作用机制
     抗EGFR单抗通过阻断EGFR二聚体的形成,抑制其下游的细胞内信号传导,从而抑制肿瘤细胞的存活、增殖、转移以及新生血管生成

     图3 KRAS基因突变致抗EGFR单抗失效
     KRAS基因突变可旁路激活细胞内信号传导,从而导致抗EGFR单抗丧失抗癌活性

    ■ 链接?KRAS故事(1916-2008)

    1916 1964 1975 1982

    发现第一个致癌病毒 发现RAS大鼠肉瘤病毒 揭示癌基因在肿瘤发生中的作用 自人类肿瘤中检出突变型KRAS基因

    1987 1993-4

    自结直肠癌活检样本中检出突变型KRAS基因 证实KRAS蛋白可激活Raf和PI3K蛋白

    1999揭示KRAS基因在肿瘤进展中的重要作用 2006第一次证实KRAS基因突变可影响抗EGFR治疗的效果

    2007第一项Ⅲ期临床研究证实抗EGFR单抗单药治疗KRAS野生型转移性结肠癌有效

    2008KRAS基因检测被写入NCCN指南

    1967自大鼠肉瘤病毒中分离出KRAS基因 1984证实KRAS基因激活参与了EGFR信号传导

    1997揭示KRAS基因在肿瘤发生中的重要作用 2008第一项Ⅲ期临床研究证实只有KRAS野生型结直肠癌患者才可从抗EGFR单抗联合化疗的一线治疗中获益

    

    ■ 链接?ASCO热门研究

    CRYSTAL研究

     对540例转移性结直肠癌患者的分析显示,对于KRAS野生型患者,西妥昔单抗联合FOLFIRI的疗效显著优于单独FOLFIRI,有效率为59%对43%(P=0.0025),中位无进展生存(PFS)期为9.9对8.7个月(P=0.0167),而在突变型人群中,两组的PFS期和总有效率均无显著性差异,甚至西妥昔单抗组有下降的趋势,总有效率为36%对40%(P=0.46),中位PFS期为7.6对8.1个月(P=0.75)。

    

    OPUS研究

     对233例转移性结直肠癌患者的分析显示,KRAS野生型患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗的总有效率(61%对37%,P=0.011)和中位PFS期(7.7对7.2个月,P=0.02)都有显著提高,而突变型患者则恰好相反,西妥昔单抗组的总有效率(32.7%对48.9%,P=0.106)和中位PFS期(5.5对8.6个月,P=0.0192)均降低。

    

    EVEREST研究

     接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗后、皮疹为0~1级的转移性结直肠癌患者再随机分成西妥昔单抗标准剂量组和剂量递增组。结果显示,无论哪一组,KRAS野生型患者的获益均显著优于突变型患者,并且与皮疹相比,KRAS状态与疗效的相关性更强,是独立的西妥昔单抗疗效预测指标。