2008欧洲肿瘤内科年会对话乳腺癌

1 早期乳腺癌

    拉帕替尼联合标准每周紫杉醇和曲妥珠单抗方案

     拉帕替尼能有效抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的活性,其单药或联合治疗的主要副作用为皮疹和腹泻。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

     美国纽约纪念斯隆-凯特琳(Memorial Sloan-Kettering)癌症中心的单格(Dang)等对HER2阳性乳腺癌患者使用AC→PTL方案的安全性进行了研究。该方案首先包括4个周期的剂量密集AC方案(多柔比星和环磷酰胺分别为60 mg/m²和600 mg/m²,q2w),之后序贯P(紫杉醇80 mg/m²,qw,12个周期)+T(曲妥珠单抗,初始剂量4 mg/kg,后续剂量2 mg/kg,qw,在紫杉醇化疗结束后6 mg/kg,q3w,共1年)+L(拉帕替尼1000 mg/d,1年)。

     截止到2008年4月,共96例患者参与该试验。对其中38例患者进行安全性评价发现,32%(12/38例)出现了Ⅲ级腹泻,50%(19/38例)需接受拉帕替尼减量处理,没有患者因使用剂量密集AC方案导致的左室射血分数(LVEF)下降而终止治疗,也没有患者在PTL治疗期间出现充血性心力衰竭或心脏毒性导致的死亡。

     该试验因出现过多的Ⅲ级腹泻而提前终止,是提示拉帕替尼(1000 mg/d)不宜与标准每周紫杉醇和曲妥珠单抗方案联用的第一个报告。PTL联用显著增加了拉帕替尼的毒性,在以后的临床试验设计中应将这方面的副作用考虑在内。

    

    多西他赛在乳腺癌辅助化疗中的价值

     在本次会议上,意大利学者科涅蒂(Cognetti)等报告了他们对多西他赛在淋巴结阳性早期乳腺癌中应用的研究??TAXIT216的结果。共998例患者被随机分为A、B两组,分别接受E→CMF(表柔比星120 mg/m²,q21d,4个周期,序贯环磷酰胺600 mg/m²+甲氨蝶呤40 mg/m²+氟尿嘧啶600 mg/m²,d1、8,q28d,4个周期)和E→T(多西他赛100 mg/m²,q21d,4个周期)→CMF方案化疗。中位随访62个月时,A、B两组的5年无病生存率(DFS)分别为68%和74%(P=0.13),5年无复发生存率(RFS)分别为69%和76%(P=0.0394),5年总生存率(OS)分别为85%和90%(P=0.0168)。因此,对淋巴结阳性的早期乳腺癌,在以蒽环类为基础的化疗方案中序贯加入紫杉类药物可显著提高RFS和OS。

     西班牙学者马丁(Martin)等报告了多西他赛治疗淋巴结阴性乳腺癌的多中心随机试验??GEICAM 9805的结果。共1059例可手术的T1~3N0M0期高危淋巴结阴性乳腺癌患者[至少具有一个符合1998年圣加伦(St. Gallen)会议高危标准的危险因素,年龄为18~71岁],随机接受了6个周期的TAC(多西他赛75 mg/m²+多柔比星50 mg/m²+环磷酰胺500 mg/m²,539例)和FAC(氟尿嘧啶500 mg/m²+多柔比星50 mg/m²+环磷酰胺500 mg/m²,520例)化疗。结果显示,虽然预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)降低了发热性中性粒细胞减少的发生率,但TAC方案的血液学毒性仍大于FAC方案,且患者在化疗期间的生活质量较低。可喜的是,与FAC相比,TAC辅助化疗方案显著改善了5年DFS(91%对86%,P=0.0202),但二者的5年OS无显著性差异(97%对95%,P=0.27)。

     以上两项研究结果进一步证实了多西他赛在乳腺癌辅助化疗中的价值,临床医学工作者将不再以淋巴结阳性与否作为选择多西他赛的标准。

    

    2 晚期乳腺癌

    乳腺癌脑转移预测模型的建立

     乳腺癌患者一旦出现脑转移预后很差。因此对乳腺癌治疗,脑转移是一个很严峻的问题。美国M.D.安德森(Anderson)癌症中心易卜拉欣(Ibrahim)等创建了一种临床模型,可用来预测哪些乳腺癌患者容易发生脑转移,可能有利于对脑转移高危患者早期进行预防性治疗。研究共纳入2136例转移性乳腺癌患者,先后有362例发生了脑转移。研究者从20个变量入手建立模型,综合分析预测脑转移的发生,最终创建了一个可以进行个体化预测的列线图。交叉验证表明,该模型的平均误差为0.8%,预测与实际观察到的四分位数改变不到5%。

     通过特定的模型来预测晚期乳腺癌是否会发生脑转移是一种新的研究趋势,但由于该研究是回顾性研究,还需要进一步的前瞻性临床试验来证实。

    

    紫杉类药物联合卡培他滨

     希腊学者马弗鲁迪斯(Mavroudis)等报告的研究比较了多西他赛+表柔比星(DE)与多西他赛+卡培他滨(DC)一线治疗272例晚期乳腺癌患者的疗效。结果显示,DE和DC的总有效率(51.5%对52.9%,P=0.8)、中位有效维持时间(10.4个月对13.4个月,P=0.9)和中位疾病进展时间(10.4个月对10.5个月,P=0.9)均无显著性差异。但与DC方案相比,DE方案的Ⅱ~Ⅲ级贫血的发生率更高(20%对7%,P=0.001),手足综合征的发生率更低(0对3.6%,P=0.02)。

     以上结果表明,在紫杉类药物的基础上联合卡培他滨能获得与蒽环类药物联合相同的疗效。

    

    3 PET/CT预测疗效

     在已经公布的临床试验中,韩国学者郭(Koh)等报告了如何用正电子发射断层扫描(PET)/CT预测肿瘤的生物学特征和新辅助化疗的疗效。

     共52例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者接受了新辅助化疗,中位随访期为8.6个月,肿瘤的最大标准摄取值(SUVmax)均值在化疗前后分别为(7.77±4.45)和(4.04±2.65)。

     新辅助化疗1个周期后通过PET/CT测定的代谢应答与3个周期后通过磁共振(MRI)和CT测定的放射应答结果大致相同(P=0.020)。与雌激素受体(ER)阳性者相比,ER阴性者有较大的化疗前SUVmax(9.28对6.66,P=0.045)和SUVmax改变(5.00对2.80,P=0.043)。相似的现象也出现在增殖性抗原Ki-67不同表达水平的患者中,Ki-67高表达者的化疗前SUVmax和SUVmax改变均大于Ki-67低表达者(9.53对6.38,P=0.002和5.18对2.73,P=0.007)。三阴性乳腺癌患者的化疗前SUVmax较非三阴性乳腺癌患者大(10.44对6.97,P=0.027)。

     虽然化疗对三阴性乳腺癌的有效率高,但常规的标准治疗效果欠佳且预后相对较差。因此,如果该研究被进一步证实的话,那么由PET/CT测定的早期代谢应答将可用来预测新辅助化疗后Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的疗效及预后等,而且可通过SUVmax的改变预测乳腺癌的不同亚型。

     此外,在1个周期新辅助化疗结束后,SUV相对于基线检查下降超过25%者,其新辅助化疗可能会有较好的疗效,而SUV下降幅度低于25%者的疗效较差,应考虑是否更换治疗方案。但由于该研究的样本量太小,还有其他混杂因素,其结果仍有待进一步研究证实。

    

    4 个体化治疗

     乳腺癌是一种异质性疾病,其不同亚型具有不同的生物学行为,即使同一亚型发生在不同的个体,其特征和对治疗的敏感性也往往存在较大差异。本届大会设立教育专题讨论了如何将新诊疗工具整合到日常的临床实践中,如St. Gallen指南等。从目前情况看,乳腺癌治疗转归的预测须综合多方面因素,对于基因芯片,目前还没有前瞻性研究指导我们如何选择。学者们也一致认为,使用这些基因芯片工具必须结合常规的临床病理参数,如肿瘤大小、淋巴结转移状态,这些都是在制定个体化治疗方案时必须考虑的。