肿瘤疗效和预后重要评估手段-PET/CT在肿瘤临床中的应用

正电子发射断层扫描(PET)作为常用的分子影像技术,采用与生物体内分子类似的放射性药物,观察活体的生物学变化。PET/CT整合了功能分子影像与解剖结构影像,具有高敏感性、高特异性和高对比度的优点,从不同角度提供了病变的生物学特征信息,已成为临床肿瘤分期和治疗后再分期的常用方法,而且其在很多肿瘤的疗效和预后监测方面具有重要价值。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

    

    基本原理及临床应用

     PET可以针对肿瘤特殊的生物学特点,通过选择不同的显像剂,从分子水平显示肿瘤细胞的特征,为临床提供肿瘤特征化和诊治相关的信息,最常用的显像剂是18F-FDG(18氟标记的脱氧葡萄糖)。国外经验证实,凡是对治疗有反应的瘤组织,其肿瘤增殖减缓或停止,代谢活性降低,表现为瘤灶的血流速率降低,在PET上表现为18F-FDG或者11C-胸腺嘧啶核苷摄取减少。这种表现可以在治疗开始后早期提供治疗是否有效的客观证据,而不必等待数周至数月后的肿瘤体积变化来确定疗效。

     肿瘤方面的临床应用主要包括肿瘤定性诊断、肿瘤分期、肿瘤生物学特征判断、不明原发灶寻找、治疗计划制定、疗效监测和预测、肿瘤复发监测和再分期、肿瘤治疗新技术与新药研究等。

    

    疗效和预后评估价值

    治疗前后PET/CT的临床意义

     比较治疗前后的PET显像可以准确地反映疗效,在治疗早期使疗效不佳者避免无效治疗,在治疗结束后对疗效不佳者及时采用二线治疗以改善预后。

     以化疗前PET/CT检查作为基线片,评价FDG摄取水平在治疗前后的变化,此点非常重要。治疗中PET/CT扫描,通常为化疗2个周期结束后,通过与治疗前基线片比较,早期监测化疗效果,而且肿瘤的FDG摄取减少程度,对判断预后具有重要价值。化疗结束后(通常1个月以后),局部FDG持续摄取提示肿瘤残存。但受分辨率的影响,PET不足以分辨镜下微小肿瘤残存,因此治疗后FDG无明显摄取,并不能说明病理上肿瘤细胞完全消失。

    

    PET/CT在疗效评价上的优势

     目前临床上通常以CT等显示的肿瘤大小改变,即实体瘤疗效评价标准(RECIST)来判断疗效,但其敏感性和准确性有限,一般很难鉴别肿瘤与坏死或纤维化,因为组织代谢方面的改变要早于形态学改变,在肿瘤缩小与肿瘤细胞死亡间存在着时间滞后。而FDG在葡萄糖代谢水平较高的组织选择性聚集,可敏感地发现恶性肿瘤,而且在对一些肿瘤疗效预测方面显示了很大的临床潜力。在抗肿瘤治疗提倡个体化原则的今天,FDG PET/CT可以更好、更及时地评价各种特异性治疗的有效性,从而改善治疗方法。

    

    不足之处

     1. 因PET图像的分辨率在5 mm左右,因而对小病灶的显示不理想,在测量小病灶时受部分容积效应的影响,可能对FDG摄取值的测定偏低;另外,对一些低度恶性肿瘤,可能表现为假阴性。

     2.存在非特异性摄取的问题。由于FDG的高摄取并不是肿瘤细胞的特异性改变,也可见于炎症细胞,有时PET/CT难以区分肿瘤与局部炎症、肉芽肿或坏死组织,会出现假阳性。

    

    淋巴瘤

     早期评价进展期淋巴瘤患者的治疗反应至关重要。另外,及早发现肿瘤的耐药性可降低累积的治疗毒性,以尽早采用挽救治疗,从而改善预后。近期研究显示,FDG PET/CT显示的持续摄取增高与高复发率有关,而FDG PET/CT阴性提示更好的疗效。

    

    1 疗效和预后评估价值

     利用FDG进行疗效判断更准确。研究表明,无论是对霍奇金淋巴瘤(HL)还是对侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL),如果PET很早表现为阴性(不摄取),则长期缓解的可能性很大,如果治疗几个周期后肿瘤对FDG的摄取仍然很高,则说明患者对这一治疗方案不敏感,即使在治疗结束时成为阴性,出现复发的机会仍然很高。

     早期评估比治疗后评估具有更好的预后价值。哈钦斯(Hutchings)等前瞻性研究了77例HL患者,分别在化疗2个周期后、4个周期后和化疗完成后进行PET/CT检查。结果与传统临床分期和结外有否受侵相比,治疗2个周期后的PET/CT结果是一个独立且更强的预后因素。艾翁(Haioun)等对90例侵袭性淋巴瘤的前瞻性研究显示,治疗2个周期后的PET结果是一个独立于国际预后指数(IPI)的预后因素,FDG-PET应作为早期指导侵袭性淋巴瘤一线治疗的工具。

     丹恩(Dann)等对BEACOPP方案化疗2个周期后PET/CT阴性和阳性的HL患者分别采用标准和加强BEACOPP两种化疗方案,结果两组5年无事件生存(EFS)和总生存(OS)相似,由此认为可根据早期PET/CT结果及时调整化疗方案。PET的这一价值对于开展个体化治疗具有重要的意义:一旦发现治疗不敏感,也许可尽早改变治疗方案,以避免不必要的治疗损伤,而对于治疗敏感的早期患者,有人认为在病灶消失后补充2个周期的治疗即可,但尚需更多循证医学证据支持。

    

    2 对自体干细胞移植的意义

     菲利普(Philip)等的研究显示,接受自体干细胞移植(ASCT)的侵袭性NHL患者,其EFS率和OS率显著高于接受标准化疗者。

     菲尔蒙(Filmont)等对60例ASCT前经过3~4个周期化疗达到完全缓解(CR)和不确定CR(Cru)的淋巴瘤患者,分别在ASCT前和ASCT后100天以及ASCT结束后1年进行FDG-PET检查。多因素分析显示,只有ASCT前后的PET结果有预后价值:ASCT前PET阳性者,其ASCT失败的危险性高,应在ASCT后再进行PET检查,如为阳性,则推荐移植后补充治疗,即放疗或单药如利妥昔单抗或苯丁酸氮芥治疗,以降低高度复发危险。

    

    3 假阳性和假阴性

     主要需与一些感染性病变(如结核、真菌等)进行鉴别,因为炎症区域内激活的巨噬细胞或粒细胞等炎细胞摄取18F-FDG增高。其次,治疗后胸腺增生及骨髓增生都可致局部18F-FDG摄取增高,可出现假阳性。

     低度恶性淋巴瘤(如部分黏膜相关淋巴瘤和惰性淋巴瘤)及<1 cm的病灶可无18F-FDG摄取增高。另外,对骨髓受侵的评价,PET/CT需要结合磁共振成像(MRI)以鉴别骨髓增生、弥漫性骨髓浸润及骨髓感染。

    

    4 小结

     化疗1个周期后,PET/CT阴性提示预后好,但由于其不足以分辨微小的残存病灶,仍可能需要给予全程的一线化疗药物。建议最好对淋巴瘤患者在治疗前、治疗中早期及治疗后进行PET/CT检查。

    

    链接1

     图1 全身PET扫描(图1a)、双侧下肢PET/CT触合图像(图1b)和股骨MRI T1加权像(图1c)示淋巴瘤侵及全身多个部位,包括双侧股骨骨髓。

    摘自《欧洲放射学杂志》[Eur J Radiol 2008, 66(2): 325]

    

    非小细胞肺癌

     在西方发达国家,近年来FDG-PET已成为非小细胞肺癌(NSCLC)术前标准检查的一个组成部分。最近,在个体化治疗中,用FDG-PET评价肿瘤的生物学特点、监测预后以及早期评价疗效已逐渐成为研究的热点。

    

    1 疗效和预后评估价值

     有研究显示,ⅢA(N2)期NSCLC患者在术前诱导治疗后,所有患者的5年生存率为17%,其中达到CR者为26%。研究显示,标准化摄取值(SUV)与切除肿瘤中的肿瘤细胞活性接近于线性关系。对肿瘤诱导治疗进行评价,研究一致显示,诱导治疗后残存肿瘤的FDG摄取程度是一个重要的预后影响因素。有研究显示,在多因素分析中,PET的结果是唯一与生存期显著相关的因素。

     临床上需要一种可靠的监测治疗反应的方法,对一线化疗进展肺癌患者及时更换疗法。李(Lee)等认为,对进展期NSCLC,单独的治疗前FDG-PET足以预测铂类为基础联合化疗的疗效和生存情况,高SUV者更早显示有效但更易进展。作者认为,高代谢肿瘤患者有更高的有效率,是因为肿瘤细胞快速增殖,而化疗对增殖的肿瘤细胞更有效。另外,有研究显示,在1个周期化疗后SUV下降20%或更多者有更长的缓解期和生存时间,且1年生存率显著高于无明显反应者(44%对10%)。

     肿瘤的TNM分期是评估预后及治疗决策的重要工具,然而,其对肿瘤复发和患者生存期方面的差异总不能提供满意的解释。治疗前FDG-PET不仅能使分期更准确,而且能提供重要的预后信息。多项研究显示,原发肿瘤的FDG摄取是比TNM分期更好的预后指标。但对于区域转移淋巴结,其SUV与预后的关系尚不明了。

     有研究显示,PET可准确发现肺癌复发,复发肿瘤的SUV显著大于治疗后良性改变者[(10.6±5.1)对(2.1±0.6)]。呈低FDG摄取复发肺癌患者的平均生存期显著长于高摄取患者,一组复发肿瘤中,SUV<11者的中位生存期显著长于SUV≥11者(46个月对3个月)。

    

    2 假阳性和假阴性

     假阳性

     一些肺部的良性病灶也有较高的代谢,如炎症、结核、组织胞浆菌病、曲霉菌病、球孢子菌病和结节病等,FDG摄取增高,易出现假阳性。

     假阴性

     某些类型的肺癌,如支气管肺泡癌和类癌等的代谢低,FDG摄取不高,可出现假阴性。偶尔,一些分化好的腺癌,特别是<1 cm病灶的FDG摄取会较低。

    

    3 小结

     PET有可能在一些进展期患者中早期评价一线治疗用药的疗效。在初诊、手术前诱导化疗后以及复发患者中,FDG的摄取程度具有重要的预后预测价值。与TNM分期和CT相比,治疗前后的PET是一个更好的预后监测指标,有望区分预后不良的患者。

    

    乳腺癌

    1 疗效和预后评估价值

     局部进展期乳腺癌新辅助化疗效果评估 局部进展期乳腺癌通常指原发肿瘤>5 cm,腋窝淋巴结固定,皮肤或胸壁受侵,需在手术前先给予新辅助化疗。具体做法是在新辅助化疗前进行基线PET检查,然后在治疗的不同时间点,即化疗早期(1~2个周期化疗后)、中期及化疗后复查PET。结果发现,化疗中期SUV降低越明显,对化疗反应越好,无瘤生存时间越长。化疗1个周期时的SUV即可预测最后的化疗反应。化疗2个周期后的SUV预测敏感性、特异性和阴性预测值最好。FDG摄取持续降低标志治疗有效,化疗早期或中期FDG-PET可能预测术后病理镜下反应,FDG代谢早于形态学改变,FDG-PET可能有助于早期发现治疗抵抗患者。

     复发或转移乳腺癌化疗效果评估 FDG-PET在评估乳腺癌复发或转移病变的疗效上明显优于传统影像方法:SUV降低≥50%预示疗效好,1个周期治疗后即可看到变化;治疗后FDG摄取消失者的生存好于仍有摄取者;FDG对骨转移治疗反应评估优于骨扫描、MRI和CT。成骨性转移的FDG摄取可以很低或无摄取增高,因此FDG与氟复合物PET联合使用可以解决溶骨性转移与成骨性转移问题。

     另外,对雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌转移患者给予他莫昔芬后,其早期FDG-PET摄取增加与ER阻滞程度有关,可以反映抗雌激素治疗的效果。

    

    2 假阳性和假阴性

     假阳性

     乳腺穿刺、手术后早期、乳腺炎性病变会出现假阳性的情况,即FDG摄取增高。乳腺良性肿瘤可见FDG摄取,可能较低,约10%的纤维腺瘤可见FDG摄取。

     假阴性

     乳腺病灶<1 cm或分化程度较好的乳腺癌,如原位癌,会出现假阴性。有研究报告,小叶癌也有较高的假阴性率,即无明显的FDG摄取增高。

    

    3 小结

     目前FDG-PET主要用于发现乳腺癌远处转移及复发病例。在监测乳腺癌早期化疗、靶向治疗疗效和预后预测方面,PET/CT将会发挥更大的作用。

    

    链接2

     图2 肺癌假阳性病例

     图2a(PET)、2b(CT)、2c(PET/CT)均示右肺弥漫性病变,但2d(PET/CT)示右锁骨上淋巴结呈FDG轻度摄取,后被证实为淋巴结反应,为假阳性病例。

     摘自《原子核仪器与物理学研究方法A》[Nucl Instrum Methods Phys Res A 2006, 569(20): 319]

    

    链接3

     图3 乳腺癌真阳性病例

     一例70岁女性,Ⅰ期乳腺癌,全身PET检查示左侧乳腺摄取增高灶(箭头),最大标准化摄取值(SUVmax)为2.8。

     图4 乳腺癌假阳性病例

     一例38岁女性导管内乳头状瘤(一种乳腺良性肿瘤),全身PET检查示左侧乳腺摄取增高灶(箭头),SUVmax为4.6。

     图5 乳腺癌假阴性病例

     一例56岁女性,Ⅰ期乳腺癌,常规(仰卧位)全身PET检查未检测到异常摄取(图5a),而俯卧位乳腺PET检查可见右侧乳腺有FDG摄取增加,SUVmax为1.2(图5b,箭头)。