间变性大细胞淋巴瘤

间变性大细胞淋巴瘤
－原发骨间变性大细胞淋巴瘤1例报道及文献复习

         淄博市第四人民医院肿瘤四科 张  强 邮编：255067淄博市第四人民医院肿瘤科张强
         中国医学科学院肿瘤医院病理科 张宏图 邮编：100021

1、病案摘要
       患者男，39岁，因“左髂部疼痛4月余” 于2004年12月30日入院（住院号：14156号）。患者于2004年7月无明显诱因出现右髂部疼痛，无红肿热胀，酒后加重，未曾在意，后渐痛重，在淄博市矿务局医院予抗炎治疗，效差，并现发热，体温最高达39.8℃，偶有盗汗，于2004年11月初去淄博市中心医院行CT检查示：左髂骨肿瘤，于2004年11月23日入山东省立医院，行MRI示左髂骨肿瘤累及髂旁软组织，26日行细针组织细胞学穿刺活检，病理报告：（左髂骨）间变性大细胞淋巴瘤。予CHOP方案化疗（CTX 1.2g , d1；VCR2mg,d1、8 ; EPI 60mg d1 ; PDN 90mg , d1-5 . 21d为一周期）2周期，疼痛减轻，转来我院诊治。入院查体：T37.8℃ P80次/分 R17次/分 Bp120/80mmHg 一般情况可，全身皮肤糊膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大。心肺腹部无异常。左髂部无红肿，左髂前及髂后部压痛，左下肢活动轻度受限。神经系统未见异常。EKG、血生化正常，腹部、颈部彩超未见异常。CT示：左髂骨后上部骨皮质不连续，部分骨质明显破坏、吸收，与正常骨界线不清，周围软组织影增厚，层次模糊。双侧骶髂关节骨质及关节间隙显示正常。盆腔内脏器未见明显异常，亦未见明显肿大淋巴结。病理会诊（中国医学科学院肿瘤医院病理科）示：（左髂骨）大细胞间变性淋巴瘤，ALK阳性。免疫组化：Vimentin +  MRT-   CD30++  ALK++  S-100-  CK-  CD68++  CD20-  CD45RO+  HMB-45- 。入院后给予综合治疗：累及野放疗DT50GY/27F，并行CHOP方案（CTX1.2g , d1 ; EPI 50mg d1、2； VCR2mg d1、8; PDN150mg , d1-5。21d为一周期）2周期，疼痛减轻，2005年2月10日CT复查示：左髂骨肿物较前缩小约1/2。于2005年2月12日始，根据中国医学科学院肿瘤医院会诊意见，予（DDP20mg , d1-4 ; Vp-16 100mg , d1-5 ; DXM10mg , d1-5。）2周后予（IFO2.0g , d1-5;NVB40mg , d1、8）方案交替，疼痛无明显缓解，CT复查肿物较前无明显变化。转上级医院（中国医学科学院肿瘤医院）进一步诊治。
2、讨论
        间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic Lagre Cell Lymphoma，简称ALCL）是一种较少见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。因强烈表达细胞因子受体Ki-1（CD30），曾有“Ki-l淋巴瘤”[1]或Ki-1阳性大细胞淋巴瘤[2]之称。近年来随着免疫组化的应用和分子生物学技术的发展，对ALCL的认识有了很大提高。2001年新的WHO淋巴瘤分类将ALCL定义为：间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种T细胞淋巴瘤，瘤细胞常较大，具多形性，胞浆丰富，常有马蹄形的核，瘤细胞CD30阳性，大多数病例表达细胞毒性颗粒相关蛋白。大多数病例ALK阳性，但ALK阴性的病例也包括在内。原发系统型ALCL必须与原发皮肤型ALCL及其它有间变性特点且表达CD30的T或B细胞淋巴瘤鉴别开[3]（文中如未提到细胞来源，则特指T/裸细胞ALCL）。
    2.1  ALCL的临床病理学特点
    2.1.1 流行病学特点
        新的WHO分类中统计ALCL约占成人非霍奇金淋巴瘤的3％，占儿童淋巴瘤的10-30％[3]，是儿童外周T细胞淋巴瘤中最常见的一种类型，占大细胞非霍奇金淋巴瘤的比率少于2％[4]。ALCL的发生有两个高峰。ALK阳性的 ALCL常发生于生命的前三个阶段（0-9、10-19、20-29岁），且男性多于女性，尤其是在第二（10-19岁）、三（20-29岁）年龄段性别差异更明显（男:女＝6.5:l）。ALK阴性的ALCL常发生于老年人，男女比率无明显差异（男：女－0.9:l）[3]。
    2.1.2  形态学特点
        ALCL大体标本多为均一新鲜鱼肉状肿物，可破坏部分或全部淋巴结结构。有结外病变者，常表现为相应部位的肿物。如发生于皮肤，常表现为皮肤斑丘疹、单发或多发小结节、皮下肿块等，皮肤表面可有溃疡形成；如发生于骨组织，常可见溶骨性破坏等。
        瘤细胞在组织学上有一特征性的生长方式，即其沿淋巴窦和滤泡间浸润[5]。在部分受累的淋巴结，可有淋巴滤泡和淋巴窦残存。另外瘤细胞还常呈一种黏着性的生长方式，除散在分布外，细胞有形成团块状倾向或形成巢状[6]。此特点使ALCL有时很象转移性肿瘤。
        ALK阳性ALCL，其瘤细胞的形态学范围较宽。但所有病例都有不同比率的形态古怪、有着肾形或马蹄形核的细胞，靠近胞核常有一个嗜酸性区域。这些细胞被称之为ALCL的特征性细胞（hallmark cell），因为在所有形态学类型的ALCL病例中都可见到。尽管典型的特征性细胞体积大，但有着相似的细胞学特点的小细胞也可见到，且对ALCL的正确诊断有很大帮助。
        根据瘤细胞形态学特点的不同，把ALCL分为几种亚型。大约10％的病例在同一病例可见一种以上亚型。此外，复发的病例常与最初发生时有不同的形态学特点。各亚型具体特点如下：l、普通型（ommon variant）：此型约占所有ALCL的70％。主要由大片的具有特征性细胞特点的多形性大细胞构成，瘤细胞胞浆丰富。2、淋巴组织细胞型（lymphohistiocytic variant）：此型占所有 ALCL病例的10％。其特征是瘤细胞与大量组织细胞混合存在，组织细胞可掩盖那些常较普通型瘤细胞小的瘤细胞。3、小细胞型（small cell variant）：此型约占所有ALCL病例的5-10%。其特点是以小至中等大小的细胞为主，与大细胞混合存在。小至中等大小的细胞核常不规则。其它组织细胞学类型也可见，但在新的WHO分类中由于比较少见而没有单独列出，包括富于巨细胞型、肉瘤样型、印戒细胞型、富于嗜酸性粒细胞或中性粒细胞型等。
         关于ALK阴性的形态学特点报道较少。Falini等研究认为ALK阳性型ALCL的各种形态特点在ALK阴性型ALCL中均可见，但小细胞型很少见。
    2.1.3  免疫学特点
         所有ALCL病例均强表达CD30，阳性信号位于胞膜和高尔基器（Gologi）区域（弥漫的胞浆表达意义是可疑的）。这是很多研究者在对大量大细胞肿瘤进行CD30检测时发现的结果。因此膜相关的CD30阳性表达被写进ALCL的定义内[5]。ALK在60-85％的 ALCL病例有表达。大多数 ALCL病例EMA阳性。大多数ALCL表达一种或多种T细胞抗原，然而，由于全T细胞抗原的丢失，有些病例可以表现一种明显的“裸细胞”（null cell）表型[4]。
    2.1.4  遗传学特点
         无论是否表达T细胞抗原，大约90％的病例有T细胞受体（TCR）基因重排，多数为TCRβ、TCRγ基因重排。ALK的表达是由于位于2号染色体的ALK基因的改变。研究者发现在大约60-85%[3]（53-89%）[5]的 ALCL病例有反常ALK蛋白的表达。
    2.2  临床表现
         临床上，ALCL可区分为原发性和继发性，后者从其他淋巴瘤转化而来。原发系统型ALCL占成人NHL的5％，占儿童大细胞淋巴瘤的20-30％。系统型间变性大细胞淋巴瘤ALK阳性和阴性的比例分别为60％和40％，ALK阳性和阴性的系统型ALCL的临床特点和预后不同[7]。系统型ALCL病理和临床特点的非均质性总结如表1。（略）
               2.2.1  ALK阳性系统型ALCL
        ALK阳性系统型ALCL大部分发生于30岁以内，男性多见，男女比为1.2-2:1。常表现为外周或腹部淋巴结肿大，大肿块多见，占30-54％。40％的病人为弥漫性广泛浸润，常伴腹股沟淋巴结受侵。纵隔受侵比 HD少见，25％的病人有脾肿大。43-63％的病人为Ⅲ/Ⅳ期并伴B组症状，高热和体重下降常见。60％的病人有结外受侵，而多个结外部位受侵占40％，皮肤（21％）、骨（17％）和软组织（17％）是最常见的结外受侵部位，胃肠道和中枢神经系统受侵极少见。和HD不同的是，ALCL较少侵犯纵隔。表达NPM-ALK和其他ALK融合蛋白ALCL的临床表现和预后无差别。在儿童ALCL，ALK阳性率更高。
    2.2.2  ALK阴性系统型ALCL
        ALK阴性系统型ALCL的病理形态、免疫表型、临床表现和ALK阳性系统型ALCL基本相似，主要区别为 ALK阴性，发病年龄较大，预后差。
        霍奇金样ALCL常发生于年青人，85％的病人为ALK阴性，常为IIA期，约60％的病人表现为大纵隔，但无皮肤和骨受侵[8]。这些临床表现和 ALK阳性系统型 ALCL有较明显差别。
2.2.3  原发皮肤型ALCL
        原发皮肤ALCL定义为病变局限于皮肤，未见全身受侵，无蕈样霉菌病、外周T细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病或HD病史。病变位于皮肤和区域淋巴结受侵时，鉴别诊断困难。原发皮肤ALCL占皮肤淋巴瘤的10％，中位发病年龄60岁。和ALK阳性系统型ALCL不同的是，皮肤ALCL的ALK为阴性，缺乏细胞毒基因表型[9、10、11]。预后好，临床病程多为惰性。临床表现为单发、无症状的皮肤或皮下紫红色结节，表面常可破溃。多发结节少见。常发生于四肢和躯干。约25％的病人可出现部分或完全性自发性肿瘤消退[12]。
         根据WHO分类原则，原发系统型ALCL和原发皮肤型ALCL是两种独立的病理亚型，其临床表现和预后明显不同（表1），两者是不同的病种。原发系统型ALCL为侵袭性，需全身化疗，而原发皮肤型ALCL表现为惰性，仅需局部治疗。
         原发皮肤型ALCL常需和淋巴瘤样丘疹病鉴别，其临床特点和病理特点鉴别如下（表2）。（略）
            2.2.4  继发性ALCL
         继发性ALCL从其他淋巴瘤如蕈样霉菌病、外周T细胞淋巴瘤、HD或淋巴瘤样丘疹病发生间变转化而来，常为老年，ALK阴性，预后差。
    2.3   ALCL的鉴别诊断
    2.3.1  转移癌和恶性黑色素瘤
          形态学上易与转移癌和恶性黑色素瘤相混淆，转移癌一般表达上皮性标记如CK，恶性黑色素瘤常表达HMB45、S-100，而CD30、LCA两者常阴性。
    2.3.2  传染性单核细胞增生症（IM）
          IM中的大细胞多为B免疫母细胞，而ALCL中的异型细胞则为CD30阳性的T/裸细胞。IM病人外周血常可见大量异型淋巴细胞，而ALCL病人发病时极少见外周血异型淋巴细胞；IM可自愈，而ALCL淋巴结持续增大。
    2.3.3  良性组织细胞增生性疾病或炎症
          真正的瘤细胞常CD30阳性，且常聚集于小血管周围[3]，而增生的组织细胞则CD30阴性，CD68等组织细胞标记常阳性。
    2.3.4  霍奇金淋巴瘤（HD）
         尤其是结节硬化型，可以有片状融合的R-S细胞，很像ALCL。因此在形态上鉴别较难，在需要鉴别的病例，免疫组化染CD15、全B（如CD20、CD79a）、全T（如CD3、CD43）、EMA、ALK等抗体，必要时可加染GranzymeB、TIA-l等细胞毒性相关蛋白，或借助分子遗传学检测抗原受体基因重排情况，即可将两者鉴别[3]。
    2.3.5  原发皮肤的ALCL及淋巴瘤样丘疹病（LYP）
        原发皮肤的ALCL及淋巴瘤样丘疹病（LYP），在新的WHO分类中同属于原发皮肤CD30阳性的T细胞淋巴增生性疾病。淋巴瘤样丘疹病和原发皮肤的 ALCL在组织学和免疫表型方面有许多相似点，故仅根据组织学和免疫表型常很难鉴别。两者在临床特点上最大的不同之处在于淋巴瘤样丘疹病虽然可以复发，但呈一个良性的临床过程（见表2）。
2.3.6  CD30阳性的间变性大B细胞淋巴瘤
        少数（5-21%[5]）间变性大B细胞淋巴瘤，其瘤细胞在形态学上与ALCL很相似，且可以表达CD30，很长一段时间曾将其作为ALCL的一个单独类型，但新的WHO分类已将其归属为弥漫性大B细胞淋巴瘤。间变性大B细胞淋巴瘤表达B细胞相关抗原，如CD20、CD79a等，而ALCL则常为T/裸细胞表型。必要时借助抗原受体基因重排检测，EBV检测等手段。概括起来，CD30阳性的间变性大 B细胞淋巴瘤与 ALCL的鉴别要点如下（表3）：（略）
    2.3.7  外周T细胞淋巴瘤，非特殊性（PTCL-unsPecified）：
        此类淋巴瘤中的大细胞也可表达CD30，有时需要和 ALCL鉴别，ALCL大多数表达细胞毒性分子TIA-1、GranzymeB、Perforin，　而PTCL－unspecified则很少有表达[3]。此外，ALK阳性，则支持为ALCL。
    2.4  治疗和预后
2.4.1  原发系统型ALCL
 　   按照1982年的工作分类（Working Formulation,WF），ALCL属于高度恶性淋巴瘤，根据国际淋巴瘤研究组（International Lymphoma Study Group,ILSG）所建议的临床分类方案，ALCL属于侵袭性淋巴瘤(ILSG-Ⅲ级)。ALCL对治疗的反应较好。
  　  原发系统型ALCL的治疗以化疗为主要治疗手段，辅以放疗。早期ALCL行化疗后做受累野放疗，晚期以化疗为主。大多数报道以联合化疗为主，成人用中高度非霍奇金淋巴瘤治疗方案（多采用含有阿霉素的方案如CHOP、ABVD和MACOP－Ｂ等），儿童用淋巴母细胞淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤治疗方案。大多数报道的病例均有很高的完全缓解率（70-95％）[13],复发病例一般对化疗仍然敏感[14],也有人应用强化的化疗方案加骨髓移植治疗晚期系统型ALCL[15]。Zinzani等[16]应用ABVD和MACOP-B方案随机分组治疗40例霍奇金样ALCL，所有大纵隔接受放疗，随诊3年的无复发生存率两组相同，无显著差别。根据基因表型和组织学、但不考虑ALK表达状况的ALCL治疗结果总结如表4，部分研究中包括少部分B细胞ALCL，5年总生存率约为52-95％。
    Shiota等[17]最早于1995年报道了 ALK阳性和阴性ALCL的5年生存率分别为80％和33％，在此后的研究中证实了ALK阳性ALCL的预后明显优于ALK阴性ALCL，5年生存率分别为 71-95%和15-46%。表5比较了最近几年报道的 ALK阳性和阴性系统ALCL的临床表现和治疗结果。在儿童和年青病人的侵袭性NHL中，ALK阳性系统型ALCL治愈可能性最大，预后优于任何其他形式的外周T细胞淋巴瘤。
         ALK阳性ALCL预后好可能与肿瘤增殖率高、化放疗敏感有关。ALK阴性ALCL预后差与凋亡信号传递途径抑制有关，抗凋亡蛋白Bc1-2和PI9表达增高；而ALK阳性ALCL的caspase 3活性明显增高[18,19]。Suzuki等[20]报道ALK阴性ALCL的发病年龄高、LDH异常多、一般状态差、结外器官受侵多和国际预后指数（IPI）评分高。
         国际预后指数（IPI）和CD56是ALCL独立的预后因素，IPI评分高和CD56阳性病人预后差。CD56是一种神经细胞粘附分子，在自然杀伤（NK）细胞、某些T细胞亚群和单核细胞中表达。在 Suzuki等[20]的研究中，18％的 ALCL病人CD56阳性，82％CD56阴性，两组临床表现相同，但CD56阴性组总生存率优于CD56阳性组。
    2.4.2  原发皮肤型ALCL
        原发皮肤型ALCL局限期的治疗以局部治疗为主，手术切除或活检后局部放疗可取得极好的治疗效果，5年生存率达90-l00％[21、22、23]。广泛期病变应考虑化疗，但化疗后易复发。化疗抗拒的原发皮肤ALCL维生素A酸治疗有效[24]。
2.5  小结
       ALCL是一种高度异质性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，瘤细胞强烈表达CD30，常有一种特征性的生长方式，即窦内浸润播散。原发系统性ALCL有多种分类，分为T或裸细胞型。根据有无ALK的表达，分为ALK阳性型和ALK阴性型。在新的WHO分类中，原发皮肤的ALCL已归属为原发皮肤的CD30阳性的T细胞淋巴组织增殖性疾病；间变性大B细胞淋巴瘤已归属于弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个变异型；霍奇金样ALCL已归属于经典霍奇金淋巴瘤。在新的WHO分类，如非特别指出，“ALCL”即是指原发系统性ALCL。
      ALK蛋白的表达对于ALCL的诊断和鉴别诊断及预后都有着重要意义。很多的研究已经证实，ALK是ALCL的最重要的预后因子，ALK阳性的ALCL预后明显好于ALK阴性的ALCL。
      对ALCL理想的治疗方案仍在探索中。研究预后影响因素、制定更好的治疗方案，进一步提高缓解率和生存率仍是研究的热点。

表4 原发系统型ALCL治疗结果（略）
【参考文献】（略）