原发性肝癌临床诊疗最新进展

原发性肝癌是一种世界性的常见恶性肿瘤，肝癌的发病率在全球已高居所有恶性肿瘤的第5位，每年新增病例约564000，其中80％在亚洲，其中80％的病例是由于慢性乙肝或者丙肝病毒感染所致。由于肝癌起病隐匿，绝大部分患者一旦确诊往往已属于晚期，手术切除率低（15％～25％），复发率高（20％～60％）；因此早期发现是提高外科治疗效果的前提。外科治疗在整个20世纪，特别是近20年均占肝癌治疗的主导地位。1990年代以来，以外科切除为主的肝癌综合治疗体系成为目前肝癌临床治疗的重要手段。既往认为不能手术切除的大肝癌和复发性肝癌，现在随着肝外科技术的发展而获得了一期切除或通过其它非手术综合治疗方法获得了二期切除。随着肝移植技术的成熟和免疫抑制剂的发展，肝移植在治疗肝癌中的意义越来越重要，肝癌肝移植的比例也逐渐增加。近两年来，出现了一些肝癌的靶向治疗药物（如索拉非尼），这些药物的研究虽然仍处于初级阶段，但已经证明可有效延长晚期肝癌病人的存活时间。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

一、肝癌的早期诊断

肝癌监测（Surveillance）是指建立一个项目或者工程，里面包含标准化的筛查试验和反馈操作，同时满足质量控制。所有包含高危险因素的患者（表1）都需加入监测队伍，它至少能使生存期得到显著提高。

筛查试验必须兼顾敏感性和特异性，大致上分为血清学测试和影像学测试。血清学测试中以肿瘤标记物甲胎蛋白（AFP）研究最详尽，如一肝硬化患者发现肝占位，同时AFP超过200ng/mL，要高度怀疑肝癌的可能（肝癌的阳性预测值非常高）。同时，AFP持续性升高也是肝癌的一个危险因素。当然其他血清学标志物如des-g-carboxy prothrombin (DGCP, PIVKA II)，糖基化AFP与总AFP比值，α-岩藻糖苷酶（fucosidase）等也有一定的筛查功能。另一方面，影像学测试中以超声检查应用最为广泛，Bolondi L在Gut上报道超声检查在筛查肝癌方面敏感性65%-80%，特异性超过90%。但超声检查也有自身缺点，如过分依赖操作者的经验，对于肥胖患者筛查有难度等等。

监测的周期是根据肿瘤倍增的时间确定，而非危险因素的高低，一般定为6-12个月。

    反馈操作是肝癌监测的另一个重要组成部分，它负责对异常的筛查结果做进一步处理。一般认为，肝硬化患者如果结节大于1公分，需要进行进一步的检查来明确肿块性质。

 

表1. 需要重点进行肝癌监测的人群

乙肝病毒携带者

男性超过40岁

女性超过50岁

所有肝硬化乙肝病毒携带者

肝癌家族史

非乙肝病毒携带者

丙肝病毒

酒精性肝硬化

遗传性血色素沉着症

原发性胆汁性肝硬化

α1抗胰蛋白酶缺乏

非酒精性肝脂肪变

自身免疫性肝病

肝癌的诊断试验包括血清学，影像学和活组织检查三个方面，应依具体情况而定。在诊断试验的先后排序上我们可以根据病灶大小分为以下三方面：

1、病灶>2cm

如果一肝硬化患者发现肝占位>2公分，则要高度怀疑有肝癌可能。（1）如果AFP>200ng/mL，肿块的影像表现支持肝癌的特点，则肝癌的可能性很大，此时活检不必需。（2）两种影像学检查都表现为典型动脉强化，则可以在不活检基础上以肝癌治疗。（3）如果动脉强化不典型，同时AFP<200ng/mL，则活检还是需要考虑。肝癌的典型增强CT表现为：肿块在动脉期迅速强化（hypervascularity），门脉期密度迅速下降（washout），整个过程呈现“快进快出”征象。此外，超声造影，MRI等对肝癌的诊断都具有指导意义。

2、病灶1~2cm

此类病灶不管其血管强化情况，都需要进行活检。但是需强调，小于2公分的病灶，活检并不一定可靠，理由如下：1. 病灶太小，细针定位困难；2. 不同病理科医生对于“异型增生”和“肿瘤高分化”的理解存在差异；3. 高分化的肝癌组织与正常组织之间也可能很难区别。

目前对于肿块大小介于1和2cm之间的情况，专家建议：如果血管强化不是非常典型，可以考虑采取两种不同的影像学技术（如CT, MRI等）来明确其特征性的表现。如果活检阴性，影像学上也没有典型表现，建议患者继续加强随访。 

3、病灶<1公分

肝硬化患者发现肝占位<1cm，肝癌的可能性相对要小一些，但需每隔3-6月随访，来检测肿块的生长情况和恶性转化情况。随访2年以上，肿块未变大，可推荐加入常规监测。  

二、肝癌的治疗

1、肝癌手术切除

    我国一期手术前提条件是：1.患者一般情况较好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变。2.肝功能正常，或仅有轻度损害，按肝功能分级属A级；或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后有明显改善，肝功能恢复到A级.3.肝储备功能（如ICG,R15）正常范围。4.无广泛肝外转移性肝癌癌灶肿瘤。据报道肝癌的根治性切除术后5年生存率已达40%-50%，小肝癌术后5年生存率可达65.1％。复发病灶的再切除原则上同原发灶一样对待。

表 2列出了术后肝衰竭的危险因素。

表 2 . 术后肝衰竭的危险因素

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年龄(如≥70 岁)

肝硬化

肝纤维化

肝炎

术中出血

缺血

梗阻性胆汁淤积

围手术期化疗

脂肪变性

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2、肝癌肝移植

对于肝脏恶性肿瘤，我们认为小肝癌、“意外性”癌等，肝移植术可获得很好的疗效，特别是对伴有严重肝硬化的小肝癌患者，尤其适合行肝脏移植术，因为只有肝脏移植才能彻底消除原有的肝脏病变，防止在原有的肝脏病变基础上产生新的肿瘤病灶。另外，全肝的切除也完整地切除了肿瘤，最大程度地保证了切缘阴性，新肝的植入提供了良好的肝功能。美国UCLA移植中心资料显示，恶性肿瘤病人接受肝移植的5年生存率为43%，低于整体移植人群75%的生存率。国外供肝来源紧缺，在肝癌肝移植的适应证掌握方面比较严格，目前参照比较多的有Milan标准、UCSF标准和匹兹堡标准。浙江大学医学院附属第一医院结合10余年的研究成果提出了自己的HCC肝移植标准（杭州标准），认为行肝移植治疗的HCC患者应符合：①肿瘤没有大血管侵犯和肝外转移；②所有肿瘤结节直径之和不大于8cm；或所有肿瘤结节直径之和大于8cm，但是满足术前甲胎蛋白（AFP）水平小于400ng/mL且组织学分级为高、中分化。符合杭州标准的HCC患者肝移植术后1年生存率达88％，3年生存率达75％，而超过杭州标准的HCC患者肝移植术后1年生存率仅40％。杭州标准超越了米兰标准，并在考虑了影响预后的多个危险因素的基础上安全地拓展了米兰标准，使更多的HCC患者能接受肝移植治疗，且取得了和符合米兰标准相似的长期生存率。有关肝癌肝移植杭州标准的论文，发表在2008年的Transplantation，引起了国内外肝移植学者高度的重视。

3、 肝动脉插管栓塞化疗（Transcatheter Arterial Chemoembolization ,TACE）

TACE在临床上已得到广泛的应用，并且认同TACE可以缓解肿瘤的进展。TACE具有使癌组织血管栓塞，局部化疗药浓度高、全身副作用小、可使对侧肝代偿性肥大等优点，但它也具有创伤、有一定的并发症和危险性、价昂、需反复多次应用，且不能使癌细胞全部坏死、并非对所有病人均有效及有可能促进癌细胞肝内转移的缺点。研究表明：TACE后，80%以上的肝癌有不同程度的活细胞残留，这在本组的二步切除病人中也得到了证明。我们同时发现，TACE次数愈多，发生肺等远处转移的可能性愈大。故我们的TACE选择原则是：①能一期切除的尽早行一期切除，术前不必进行TACE；一期不能切除者可行TACE，以期获得二期切除的可能；②根治性肝癌切除术后，一般不必行TACE；但是对于具有高复发倾向的肝癌如肿瘤巨大、结节较多、肿瘤距离血管较近者仍建议术后行TACE；对于姑息性切除的患者，术后TACE可以延长生存期，建议术后行TACE治疗。③弥漫性肝癌，无法手术者，行TACE有助于延长生存期。TACE一般应用3～5次，每次间隔1～2个月，肿瘤缩小者即可认为有效。TACE中，碘油的应用尤为重要，单纯化疗而未栓塞意义不大。近年来出现内放疗药物，结合TACE应用，也取得了良好的治疗效果。利卡汀为碘[131I]美妥昔单抗注射液，是一种用于导向放射治疗肝癌的碘[131I]标记的新型单抗。美妥昔单抗?HAb18 F(ab’)2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的CD147抗原结合，将其荷载的放射性碘[131I]输送到肿瘤部位，从而产生抗肿瘤作用。

4、射频消融术

对于肿瘤较小（直径小于5cm）、病灶数目较少（3个或者3个以下）、无肝外转移的病例，RFA具有良好的疗效，3年生存率可达68％，5年生存率可达40％。大量腹水、恶液质、难以纠正的凝血功能障碍、阻塞性黄疸、肿瘤部位临近第一、第二肝门等重要部位，活动性感染以及心肺功能不全等属于RFA的禁忌症。由于单个电极仅能产生直径约1.6cm的凝固坏死区，即是多个小电极组成的伞形射频电极也只能产生直径约3.5～4cm的凝固坏死区，因此对于直径大于5cm的肿瘤，RFA的一次完全消融率和术后无瘤生存率均不理想。与酒精注射治疗相比，RFA的疗效更佳，RFA一次完全消融率高达92％，而酒精注射术一次完全消融率仅为80％。但有学者主张施行RFA的病灶应距离肝静脉、门静脉或下腔静脉等大血管2 cm 较为理想，否则选择酒精局部注射更为安全。RFA和微波凝固术尚缺乏对比资料。RFA也可与酒精注射术或微波凝固术等联合施行。RFA尚可作为手术切除前后或者肝脏移植术前的辅助治疗。RFA方式的具体选择应根据肿瘤和病人情况而定。Topal等建议，如果肿瘤直径大于4cm，或者肿瘤数目在5个或者5个以上，或者肿瘤临近肝静脉、下腔静脉等大血管，则倾向于选择手术RFA途径而不是腹腔镜途径。

5.全身化疗

全身化疗在HCC的治疗中历来被认为无足轻重。近年来分子靶向药物的出现，大大改变了我们对肝癌全身化疗的看法。New Engl J Med发表的论文显示，索拉非尼可将晚期肝癌病人的存活期由7个月有效延长至10个月。针对多靶点的分子靶向药物为肝癌的全身化疗开启了曙光之门。 

6．其他治疗

目前仍然有许多HCC的姑息治疗方法，如外放疗、奥曲肽、他莫昔芬、干扰素和免疫治疗等，这些治疗可能都具有抗肿瘤的效果，但是也存在着不同程度的副作用，这些治疗方法对延长HCC患者的生存期均有待循证医学的验证。 

三、治疗策略的选择。

    肝癌的治疗方法众多、各个中心均有各自的治疗策略，也不仅相同。以下列出2007年New Engl J Med提出的肝癌治疗策略的选择，以供参考。