弥漫大B细胞淋巴瘤临床治疗最新进展

    弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的30%～40%。近10年来，随着抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（R）的应用，DLBCL的治疗取得了里程碑式的进步。针对利妥昔单抗联合化疗的多项国际多中心临床试验确立了依据国际预后指数（IPI）危险度、年龄等因素对DLBCL进行分层治疗的策略。这些研究表明，对DLBCL的治疗越来越细化、精确，强调分层、适度治疗。但是，在取得巨大进步的同时也引发了许多新的问题，解决这些问题无疑还需要开展多中心前瞻性临床试验。另外，这些研究结果均源自国外，鉴于东西方人群的遗传差异，有必要针对国内DLBCL患者开展多中心的前瞻性临床试验，以确立国人DLBCL的最佳治疗策略。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

    DLBCL的一线治疗

    对于初治患者，主要依据年龄、IPI危险度分为老年（＞60岁）、年轻低危[校正年龄IPI（aaIPI）0～1分]和年轻高危（aaIPI 2～3分）DLBCL三个不同的层次进行治疗。

    老年DLBCL 数项国际多中心前瞻性随机临床试验确立了R-CHOP方案的一线治疗地位。例如，法国的GELA研究、德国高度恶性非霍奇金淋巴瘤（DSHNHL）研究组的RICOVER-60研究等均显示，R-CHOP组的无事件生存率（EFS）、无进展生存率（PFS）、无病生存率（DFS）、总生存率（OS）等均优于CHOP组。另外，RICOVER-60研究还提示，6疗程R-CHOP-14对于老年初治DLBCL是最佳选择。

    年轻低危DLBCL MInT研究34个月随访数据显示，利妥昔单抗联合化疗组（413例）3年EFS（79%对59%，P＜0.0001）和OS（93%对84%，P=0.0001）均显著优于单纯化疗组（411例）。比较不同化疗方案，R-CHOP-21与R-CHOEP-21组3年EFS和OS相当，因此对年轻低危初治DLBCL患者推荐6疗程的R-CHOP-21方案。

    年轻高危DLBCL 对于aaIPI为2～3分的年轻患者目前还没有公认的治疗方案，主要治疗策略为利妥昔单抗联合大剂量或高密集型化疗，缓解后进行自体造血干细胞移植（ASCT）。意大利GIMURELL研究结果显示，该治疗的4年FFS和OS分别为73%和80%，显著优于历史对照（44%和54%，P=0.001和0.002），且患者耐受性良好。

    维持治疗 ECOG 4494研究提示，CHOP+利妥昔单抗维持（MR）治疗较单纯CHOP方案可显著提高2年FFS（74%对45%，P＜0.001），而R-CHOP与R-CHOP+MR两组间无显著差异（77%对79%，P=0.81）。因此，利妥昔单抗+化疗诱导缓解后的患者可以不接受利妥昔单抗维持治疗。

    复发难治DLBCL的治疗

    对于复发难治DLBCL的治疗策略主要是利妥昔单抗联合化疗诱导缓解后行ASCT。

    前瞻性随机临床试验HOVON证实，对于CD20阳性的复发进展侵袭性淋巴瘤患者（DLBCL患者占89%～91%），R-DHAP治疗的客观缓解率（ORR）为75%，显著高于单纯DHAP组的54%（P=0.01）。中位随访24个月，R-DHAP组的EFS和PFS分别为50%和52%，亦显著优于DHAP组的24%（P<0.001）和31%（P< 0.002）。对于拟行ASCT的复发难治患者，诱导化疗中加入利妥昔单抗也有益于提高疗效。一项回顾性研究表明，22例接受R-DHAP+ASCT的患者2年OS显著高于历史对照组（74%对33%，P=0.0424）。

    随着利妥昔单抗广泛应用于DLBCL的一线治疗，对于利妥昔单抗+化疗后复发难治患者的挽救治疗成为了目前另一个研究焦点。在GELA LNH 98-5研究中，接受R-CHOP化疗的患者复发后，利妥昔单抗联合挽救治疗并不能改善患者2年生存（P=0.23）。但帕拉乔斯（Palacios）等报告，接受过R-CHOP或R-CHOP样化疗后复发进展的淋巴瘤患者再次接受含利妥昔单抗方案疗效较好。

    放疗的DLBCL治疗地位

    对放疗在DLBCL中的作用历来存有争议。在利妥昔单抗前时代，SWOG 8736研究提示在Ⅰ期或Ⅱ期不伴巨大肿块的患者中，CHOP联合受累野放疗（IFRT）可减少化疗次数，而GELA LNH 93-1研究则显示强化疗如ACVBP方案优于CHOP+IFRT。ECOG 1484研究显示，8疗程CHOP治疗达CR后给予IFRT巩固可改善患者DFS，控制局部症状，而GELA 93-4研究则表明4疗程CHOP后加与不加IFRT无论EFS还是OS均相当。

    引入利妥昔单抗后，SWOG 0014研究表明，对于aaIPI=0且不伴有巨大肿块的早期DLBCL患者，3疗程R-CHOP+IFRT的4年OS达92%，与MInT研究疗效相仿，因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）2009年指南推荐，对于早期不伴巨大肿块的患者，给予3疗程R-CHOP+IFRT或6~8疗程R-CHOP。

    可见，放疗可使部分早期DLBCL患者获益。那么，哪些患者可从中获益？塞恩（Sehn）等的研究提示，PET结果可能是早期DLBCL患者是否接受放疗的一个预测因素，接受3疗程R-CHOP后的患者若PET阴性则无须放疗。

    纵隔大B细胞淋巴瘤

    纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）为DLBCL的一种特殊亚型，约占DLBCL的6%～10%。回顾性研究表明，增强剂量化疗方案（如MACOP-B、VACOP-B）用于PMBCL一线治疗优于CHOP或CHOP样方案。由于PMBCL细胞表达CD20，引入利妥昔单抗能否提高其疗效？对此目前没有明确的结论，但上述几项利妥昔单抗治疗DLBCL的临床试验的入组患者中均有PMBCL患者，例如MInT研究中PMBCL患者占入组总数的11%，因此推测利妥昔单抗联合化疗可以进一步提高对PMBCL的疗效。邓利维（Dunleavy）等比较了DA-EPOCH与R-DA-EPOCH对初治PMBCL患者的疗效，两组分别中位随访8.6年和3.4年，R-DA-EPOCH组OS达100%，EFS达94%，高于DA- EPOCH组的94%（P=0.1）和64%(P=0.036)，研究者认为利妥昔单抗可提高PMBCL疗效。

    由于大部分PMBCL患者均伴有纵隔巨大肿块，单纯化疗可能不能完全使之消除，因此IFRT曾普遍应用于PMBCL患者。意大利回顾性研究提示，IFRT可能使对化疗有效者进一步获益，但来自英国哥伦比亚的研究结果则显示巩固性放疗并不能提高生存率。Dunleavy等也认为，在R-DA- EPOCH化疗背景下可以不用放疗。因此，是否需要对PMBCL患者进行放疗，以及哪部分患者需要放疗还有待进一步明确。