溃疡性结肠炎的癌变及其监测的研究新进

 

 

   溃疡性结肠炎急性暴发型死亡率高，慢性持续型易癌变，据报道其发生率比正常人高 5～20倍，平均为3.5%～7%，病期5年以上者癌变率为17%，国外统计患者10年癌变率达20%，25年以上可达40%，特别是病程长、病变范围广泛、年龄较轻者，被公认为是结肠癌的癌前病变。在本病的慢性期恶变率是相当高的，而且以溃疡性结肠炎发生的癌变，恶性度高，多在早期即发生转移，目前已被世界卫生组织列为现代难治病之一. 湖南省中医药研究院附属医院肛肠（大肠病）科戴紫登
   一、结肠炎癌和异型增生组织学研究
   结肠炎癌在组织学上与散发性癌不同，往往是多发性、扁平状，呈浸润性生长、边界不清，也多为高度异型增生和粘液型或印戒细胞型。结肠炎的异型增生有三种形态：扁平型、隆起型和伴发的腺瘤，而非结肠炎癌的异型增生总是呈息肉状。
   溃疡性结肠炎异型增生的肿物(DALM)与癌密切相关，65％的DALM病人有癌灶存在。DALM病灶从境界不清的斑块状到息肉状，形态各异。溃疡性结肠炎的散发性腺瘤也是常见的。但DALM与散发性腺瘤的鉴别很重要，因为DALM是结肠切除术的手术指征，而散发性腺瘤可作息肉切除术。如果异型增生性肿块位于炎症粘膜之外，就可诊断为散发性腺瘤。
   关于异型增生物的结局：Bernstein[1]作的一项荟萃分析，包括1225例患者，发16例低度异低度异型增生中，有3例(19％)患癌。16～29％未治疗的低度异型增生发展为高度异型增生、DALM或癌。Ullaman等[2]发现53％的低度异型增生在5年内发展为高度异型增生、DALM或癌。
   据随机调阅湖南省肿瘤医院100份肠癌病案中发现，有80例为直肠癌，其中术前镜检结肠炎46例，术后镜检结肠炎35例，术后随访中，有20例癌转移；10例为结肠癌，术前镜检：息肉状占4例，菜花状占5例，结节溃疡状2例，术后的随访中，有6例癌转移，死亡1例。
   二、结肠炎癌变的监测
   现今监测结肠癌的手段可分为结肠镜检测、分子学监测。
   1.结肠镜监测
   既往有炎症和炎症期病人，肉眼镜下表现见炎性息肉、疤痕、狭窄、返流性回肠炎、肠腔缩短、或腊管状、结肠特征消失和重度炎症。预示癌发生危险性增加，而肉眼正常的结肠发生癌的危险性与正常人群相同。结肠镜检测的目的是发现异型增生和早期癌症。监测检查不一定有效，但鉴于结肠炎病人结直肠癌发生率高，还需要继续进行监测，以期发现异型增生或恶变。为了使监测的益处最大化，应对患者进行定期检查，并尽可能控制结肠炎。Morsom和Pang[3]证实结肠炎病人的粘膜活检可以发现异型增生，这促使肠镜监测应作多处或多次活检，以减少异型增生的漏检率。在含癌的结直肠切除标本中，74～92％的标本在远离癌灶区发现有异型增生，也证明了这一观点。
   Lofberg[4]等讨论了监测的好处，进行肠镜监测的病人死于结直肠癌的很少见，因为肠镜监测发现的结直肠癌都是可以根治的，而没有坚持肠镜监测的病人很可能会死于癌症。
为使结肠镜检查更有针对性，最近应用染色内镜检测异型增生更有效。
染色内镜即在结肠粘膜表面喷洒染料，再结合高分辨率的放大肠镜可以提高结肠炎病人异型增生病变的检出率，并有助于鉴别结肠炎性新生物和非结肠炎性新生物。
   2.分子学监测
分子基因研究提供了一种筛查高危病人的方法，它比异型增生能更早的发现癌前病变；有助于鉴别结肠炎异型增生和其它类型的异型增生；结肠冲洗获得的结肠脱落细胞分子学检查还可以作为标准内镜监测的补充；粪便DNA分析为低危病人提供了一种替代的检测方法，也可以和结肠镜检查一起使用。
   2.1异倍体、p53、细胞周期基因和粘蛋白改变已替代异型增生作为癌前病变的标志。已应用不同位点p53和杂合性消失(LOH)的检测来鉴别DALM和散发性腺瘤。检测RNA的全部内容和结构技术也有助于鉴别不同类型的异型增生病变。
   2.2 p53基因改变在结肠炎癌发生过程中出现早，而在散发性癌发生过程中出现较迟。Wong等[5]表明p53免疫染色有助于鉴别真正的异型增生和炎性改变，染色的高密度就可诊断为异型增生。如增殖标志物Ki67或p53染色局限于腺管基底部的2/3，就可排除高度异型增生的诊断。p53免疫组化染色还可应用于DALM和散发性腺瘤的鉴别诊断。
   2.3 杂合性缺失分析用于鉴别非腺瘤样DALM和腺瘤样DALM。
   2.4 p16ink4a基因是一种细胞周期调节蛋白D1/cdk4活性的抑制基因，位于染色体9P21，其杂合性的缺失在溃疡性结肠炎有关的高度异型增生的病人中发生率为50％，而在散发性结直肠腺瘤中的发生率为5％。
   2.5 Karlen等[6]发现STn的表达和DNA异倍体是新生物形成过程中独立的标志，并认为STn的表达与异型增生和结肠炎发生新生物危险性的作用是互补的。他们发现5例异倍体无异型增生的病人中有的表达要早于异倍体。
   2.6 德国Daniela E. Aust[7]博士等人在33例溃疡性结肠炎相关性结肠癌中发现了3例(9%)BRAF的错义突变。然而，溃疡性结肠炎相关性结肠癌中BRAF突变显示是在溃疡性结肠炎相关的肿瘤发生的晚期现象。在27%的溃疡性结肠炎相关性结肠癌中都能检测到RAS -BRAF信号传导通路的改变，这一现象在溃疡性结肠炎癌变中起着重要的作用。
   2.7 与大肠癌关系密切的癌基因还有K-ras，C-myc等，抑癌基因主要有p53，APC，DCC等。p73基因是近年发现的与p53基因同家族的新基因，其编码与P53相似，因此曾被认为是一个候选抗癌基因。研究表明P73高表达率与溃疡性结肠炎、结肠炎、正常组织有显著差异，且p73基因缺失可能与大肠腺瘤的癌变有关。同时发现DCC基因在大肠癌中变异率高，以突变和缺失方式，干预细胞周期，影响细胞增生，参与大肠癌的发生，对大肠癌的基因诊断有重要意义，但DCC基因的突变和缺失出现较晚[8]。
   APC基因高表达率、突变和缺失率在溃疡性结肠炎、结肠炎、正常标本有显著差异，在大肠腺瘤阶段即已发生较高的APC基因变异率，提示APC基因改变为大肠癌发生的早期事件，对大肠癌早期诊断有重要意义。研究表明C-myc基因在大肠癌的高表达率显著高于癌前病变（大肠腺瘤性息肉、溃疡性结肠炎）和正常组织，提示C-myc基因的高表达率与大肠肿瘤的进展过程有关，大肠腺瘤和溃疡性结肠炎可能为相互独立的大肠肿瘤进展阶段。K-ras突变率在溃疡性结肠炎、正常组织有显著差异，提示K-ras基因与大肠肿瘤进展阶段有关，也是大肠肿瘤的早期发生事件，对大肠肿瘤早期诊断也有重要意义。
   总之，溃疡性结肠炎癌变一直是肛肠病研究的热点，我们该如何从临床开展中医，中西结合监测工作尚处于起步阶段，有待于深入研究的工作很多。