炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义

肠炎（UC）和Crohn病（CD）疾病活动评估中，既往经典性标志物为红细胞沉降率（ESR）、急性期蛋白（acute phase proteins）、血清溶菌酶、白细胞、血小板计数等，由于无创性，操作简单，已被临床广泛应用于对IBD活动、治疗效果以及预后的评估。最近发展的炎性标志物、细胞因子及粘附分子等，为IBD增加了新的实验检测内容，现择要介绍如下。湖南省中医药研究院附属医院肛肠（大肠病）科戴紫登
 

　　1 经典性标志物
　　1.1 ESR和急性期蛋白 ESR是一种经典急性期反应标志物。ESR升高一般认为与血浆中纤维蛋白原、a肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 >-球蛋白及丙种球蛋白有关。同时受红细胞大小、形态及数量的影响。在UC中，ESR升高与疾病活动性呈良好相关性。末端溃疡性直肠炎，因病变累及的肠道区域相对较少，ESR可正常。大肠CD，ESR升高一般不明显[1]。与IBD活动有关的血清某些蛋白质半衰期较长，故即使IBD临床症状改善时，ESR下降也相对滞后。
　　急性期蛋白包括有a肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 酸性糖蛋白（orosmucoid）、C-反应蛋白（C-RP）、纤维蛋白原、乳铁蛋白（lactoferrin）、血清类淀粉A（serum amyloid A）及a肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义f">-抗胰蛋白酶（a肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义。循环中的a肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义酸性糖 蛋白和CRP水平与IBD活动相关[2]。CRP半衰期为19h，故能及时反映患者在ESR的临床状态。高CRP病情严重者对治疗应答迟缓。这是一种简单价廉适用于基层医院检查的实验室指标。
此外，类似的a肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义和乳铁蛋检查结果，也提示可能是一种IBD活动的敏感标志物[3]。
　　1.2 血清溶菌酶 ESR特点是巨噬细胞浸润。组织破坏后释出的溶菌酶经肠粘膜进入循环。有报告UC活动时血清溶菌酶为（9.3±0.6）μg/ml，其正常值为（8.8±0.3）μg/ml，Cronh病可高达（26.3±1.4）μg/ml。血清溶菌酶水平的升高对预测Crohn病活动、病变范围以及手术后疾病复发具有一定临床意义[3]。
　　1.3 白细胞与血小板[2]IBD活动常可引起白细胞计数升高，尤以多形核白细胞（polymorphonuclear leukocytes,PMNLs）增高为主。PMNLs升高可能提示CD患者存在腹腔脓肿。而循环中T细胞数量的减少，是淋巴管扩张致淋巴细胞通过肠壁而丢失的结果。
血小板计数也与IBD疾病活动相关。在严重UC活动期，血小板计数常超过400×109/L。CD中，也观察到血小板计数与CDAI相关。在临床评估中，注意排除如长期应用皮质激素及便血等引起的白细胞、血小板计数升高。
　　1.4 白蛋白[2] IBD活动期间，血清血蛋白水平下降。虽然IBD活动可能引起患者营养不良或蛋白从肠道丢失造成血清白蛋白下降，但持续低血清白蛋白水平是一种药物治疗无效造成UC严重恶化的指标（即患者可能需要手术治疗）。
　　1.5 新喋呤（neopterin）[2]系生物喋呤（biopterin）合成旁路中的一种喋呤中间代谢物，机体在非特异性刺激后由单核细胞/巨噬细胞合成并释放，是T细胞、单核细胞、巨噬细胞活动的一种标志物。IBD活动时，伴有血清和尿液中新喋呤水平升高。但新喋呤水平的升高并非为IBD所特有。在评价它在IBD活动的价值时，尚需排除感染性炎症、自身疫性和恶性疾病。
　　1.6 β肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 微球蛋白[2] β肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义微球蛋白是所有有核细胞的细胞膜上HLA轻链I型抗原组成的一种分子量较小的蛋白质，在淋巴细胞、单核细胞及内皮细胞中尤其丰富。这种标志物水平的升高，反映了以T细胞和中性粒细胞活动为主的蛋白质释放增加，少数研究发现与临床上CD活动相关。β2-微球蛋白水平高低还能区别CD静止抑或活动。由于在慢性血透、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝病、结节病、心肌病以及腹腔疾病患者中均可有β肠病活动性标志物的实验室研究及其意义 alt=炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义微球蛋白水平的升高，所以该检查在评估IBD活动中的价值，目前仍有争议。
　　2 IBD活动的新标志物
　　2.1 ANCA/ASCA抗中性粒细胞细胞质IgG 抗体（antineutrophil cytoplasmic IgG antibodies,ANCAs）测定血清中ANCAs有助于IBD诊断，并能监测病情和判断预后。ANCAs在UC（50%～70%）显著升高，CD（5%～10%）则稍高于正常人群（3%～4%）[5]。虽然ANCAs存在为UC所特有，而直接针对酿酒酵母菌细胞壁的磷肽甘露聚糖（phosphopeptido mannan）的另一组抗体（IgG和IgA）则是CD的血清学标志物。因此认为ANCAs对UC，ASCA对CD的联合检测，对确定IBD的亚型是有益的[5，6]。
　　2.2 细胞因子 IBD肠道炎症是以T细胞激活和粘膜中炎症细胞汇集集为特征。IBD患者尽管血循环中细胞因子浓度总是升高，但肠粘膜中促炎症因子表达显著增多。在IBD发生和发展过程中，细胞因子的损害通过多种不同机制，使炎症加重并持续存在，最终造成肠组织慢性破坏。因此检测细胞因子对评估IBD活动有重要意义。
　　2.2.1 TNF-a及其受体：TNF-a产生与组织受累和粘膜炎症程度密切相关，在CD和UC中，均可见外周血单核细胞中TNF-a增多，同时血清TNF-a升高（在结肠CD中最高），与疾病活动的临床和实验室指数相符[2]。活动性CD和UC患者粪便中TNF-a浓度也显著增高，而在非活动性IBD患者中其水平与健康人及炎症控制者相似[7]。IBD临床缓解后，TNF-a浓度显著下降。另有研究证实，循环中和尿液中可溶性TNF-R1（p55）和TNF-RⅡ（p75）受体水平升高与CD和UC活动相关[8]。从目前文献看，测定粪便中TNF-a水平，利用可溶性TNF受体（血浆、血清或尿液）作为IBD活动的标志物是可靠的。由于该方法非侵入性，对监测IBD活动是一项有益的检查。
　　2.2.2 白介素-1（IL-1）和白介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）：IL-1是一种促炎性细胞因子，组织中IL-1水平增加与IBD活动成正比，而IL-1RA可抑制IL-1促炎性活动，在炎症调节过程中起重要作用。IL-1RA/IL-1比例随IBD活动加重而下降[9]，内源性IL-1RA分泌缺乏是IBD的重要病因。
　　2.2.3 IL-2受体（IL-2R）：T细胞激活和T细胞决定簇的表达涉及到T细胞自身产生IL-2，与IL-2R（IL-2R由α、β、r三条链组成）高亲和性对机体免疫反应具有关键性作用。在UC和CD粘膜固有层中，IL-2R水平与疾病活动性呈正相关，并证实CD活动时IL-2R水平升高[10]，其结果的差异性提示了CD和UC发病机制不同。
　　2.2.4 IL-6：IL-6由巨噬细胞和T细胞产生，可促进β细胞分化，并诱导肝脏释放急性期蛋白。CD活动时，血清中IL-6水平升高[12]。IBD活动，肠粘膜中IL-6mRNA水平表达增加，同时循环中IL-6受体（IL-6R）水平也升高
　　2.2.5 IL-8：巨噬细胞和上皮细胞所产的IL-8，可使PMNS活化和聚集，并启动炎症瀑布，导致了粒细胞脱颗粒反应，金属酶过度产生，呼吸爆破活性上调（up-regulation of respiratory burst activity）。UC活动时循环中IL-8水平升高，粪便和直肠透析液中也有IL-8水平的升高[13]。因此对评估UC是否活动有一定价值。
　　3　细胞粘附分子（CAMs ）
　　循环中的CAMs可反应出肠道的炎症程度，已列为IBD活动的评估标志物。目前研究循环中CAMs包括了可溶性细胞间粘附他子-1（SICAM-1），血管细胞粘附分子-1（SVCAM-1），SE-选择蛋白，SP-选择蛋白。UC和CD活动时SICAM-1显著升高，且血清中浓度与a1-酸性糖蛋白和CRP水平呈正相关，与血红蛋白和白蛋白呈负相关。而IBD患者血清中SVCAM-1水平升高，则直接与von Willebrand 因子、血小板计数以及ESR相关，与血红蛋白和白蛋白呈负相关[14]。几乎IBD活动患者循环中Sp-选择蛋白和SE-选择蛋白水平均有升高，与CRP呈正相关性。循环中白细胞化学趋势的粘附分子研究，发现UC活动时患者淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1 LFA-1）（CD112/CD18）表达增加；而CD活动时，外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMNCs）和组织标本中CD40表达增加[15]。CAMs临床研究在IBD活动中可能提供某些有益的信息。
　　尽管利用实验室多种生化标志物来评估IBD活动性目前仍有一定局限性，某些新的标志物应用及临床意义尚待确定，但无疑这些检查非创性和可重复性特点，在IBD活动及治疗效果和预后评估中仍有重要的意义。
　　参 考 文 献
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