从朱莉预防性乳腺切除术谈BRCA乳腺癌

广东省中医院乳腺科陈前军

   好莱坞知名女星安吉丽娜?朱莉在《纽约时报》上发表了“我的医疗选择”一文，她表示自己已经接受预防性的双侧乳腺切除手术，以降低罹癌风险。而之所以进行这项手术，是因为她有基因缺陷，罹患乳癌和卵巢癌风险恐较高。据朱莉介绍，自己的母亲曾经与癌症作斗争了近十年，于56岁时去世。由于妈妈给她遗传了brca1基因，那么什么是brca基因呢？下面介绍一下乳腺癌易感基因brca。

高达10%的乳腺癌是由肿瘤抑制基因的突变导致的，其中包括乳腺癌易感基因1（brca1）和2（brca2）。由这些基因组合的蛋白质有修复受损dna的功能。正因为缺乏这些修复的过程，基因突变携带者一生患乳腺癌、卵巢癌或者其他癌的风险相对较高。据估算，对于brca1突变携带者，70岁的发病累积风险中乳腺癌达65%，卵巢癌达39%。对于brca2突变携带者，则分别约45%、11%。

brca突变携带者心衰的风险更大，而且更容易发生某些化疗方案如表柔比星（多柔比星）的心脏相关的副反应。

有一项研究发现，荷兰的brca1携带者乳腺癌的发生风险比北美的低，提示brca1突变对增加乳癌发生风险的影响有可能被生活方式所削弱。已经发现适当的运动可以稍微降低brca1和brca2携带者的乳癌发生风险，另外，有研究已经发现有一些食物有预防brca1和brca2携带者发生乳腺癌的作用。请参考我们有关“brca1和brca2携带者应该吃什么”的相关文章。

 

brca突变携带者乳腺癌的激素受体情况

brca1是两个基因中最常发生突变的基因，大部分brca1乳腺癌患者激素受体为阴性（er-/pr-）。然而，一项大的临床研究发现，对于brca 1携带者，er-或者三阴乳腺癌所占的比率随着年龄的增加而减少，但brca2携带者则随着年龄的增加而增加。brca1基因组合的蛋白在某种特定的途径参与和影响雌激素受体α（erα）和雄激素受体的合成。例如brca1基因通过直接改变了erα的表达，从而改变了乳腺癌细胞对抗雌激素治疗的敏感性。因此，激素受体状态会增加brca1突变携带者的乳腺癌发生风险。然而，brca1携带者的激素受体状态对乳腺癌发生风险的影响却不适合用于非携带者。

brca2突变者常常是er+/pr+型乳腺癌，然而，像上文所述，对于brca2携带者，er-或者三阴乳腺癌所占的比率随着年龄的增加而增加。这些brca   突变的患者一般都不是her2过表达型的乳腺癌。男性乳腺癌常常和brca2突变相关，尽管brca1突变的男性乳腺癌患者发生疾病进展的风险更高。德系犹太人妇女发生brca突变的几率比美国人高。

 

brca突变相关的乳腺癌发病时间

brca1突变的妇女发生乳腺癌的年龄一般比brca2突变的妇女小，而拥有brca突变的妇女发病年龄则比亲属中有患乳腺癌或者卵巢癌的患者小。根据一项研究的研究结果可以得出：与第一代brca突变携带者发生乳腺癌的年龄相比，下一代患者发病的年龄应该比她们平均提前7.9年。

从父方遗传到brca突变基因的妇女发病年龄比从母方遗传更小。有一项研究已证明，从母方遗传的患者发病年龄为45.73岁，而从父方遗传的则为38.04岁。对于从母方遗传brca2的患者，平均发病年龄为50.65,岁，从父方遗传的为41.68岁。这个研究却发现从母方还是父方遗传brca突变对于卵巢癌的发病年龄无影响。

 

brca突变携带者发生第二原发乳腺癌的风险增加

brca1和brca2突变患者比其他的乳腺癌患者在同侧乳房发生第二原发灶或者发生对侧乳腺癌的可能性更大。而且，她们发生第二原发癌或者对侧乳腺癌的时间间隔相对较短。这提示对于brca突变基因携带者，一旦发生了乳腺癌，病侧乳房的切除并没有显著的意义，而切除双侧乳房也许会降低风险。然而，虽然有少数研究已经提出这种观点，但是当双侧乳房切除降低了局部复发的风险，却没有延长生存期。

 

brca突变的乳腺癌患者的随访

高复发风险的乳腺癌患者需要肿瘤科医生或者其他癌症专科医生来随访跟踪，而不是普通的医生或者内科医生。有一项研究发现，由专科医生随访跟踪的乳腺癌患者常常可以在推荐的时间内定期复诊，行乳腺和淋巴结的体格检查，以及一年行一次乳腺钼靶检查。

brca突变携带者或者其母亲、阿姨是来自任一方有brca突变的家族的妇女建议25岁开始行乳腺癌监测（包括乳腺mri检查等）。这个建议是有意义的，因为这样可以为以后的乳腺影像学检查提高一个可对比的基线。当然，已经有乳腺癌症状高危复发风险的患者一旦发生任何症状，都应该接受检查。（甚至青少年也有可能患乳腺癌，虽然比较罕见）

预防性乳房切除和卵巢切除

brca1和brca2携带是否行乳腺癌防治，要考虑大量的问题，其中包括是否需要和家人商量还是一个人决定。肿瘤专家一般不会建议把这个选择丢给患者本人一个人来决定，然而，由于缺乏明确的信息，通过权衡不同防治方案的风险和收益后，一家人就很难做出决定了。

一项2010年报告试图将各种可行的防治策略和得到的结果进行分析，得出两种适应性广的可行的针对25岁的brca1和brca2突变携带者的防治策略：（1）从25岁到69岁每年行一次钼靶检查和乳房mri检查。（2）在各个年龄阶段的预防性乳房切除术和/或在40或者50岁的阶段性预防性卵巢切除术。对于brca1和brca2突变携带者，经过加强监测后，即使没有手术的干预，存活到70的可能性预计分别达53%、71%。根据模型显示，brca1突变携带者的最有效的单一干预措施是在40岁的时候行预防性卵巢切除术，可以获得15%的绝对生存获益。而对于brca1突变携带者，最有效的单一干预措施是在40岁时行预防性卵巢切除术，可以获得7%的绝对生存获益。然而，40岁时联合行预防性乳腺切除术和卵巢切除术改善生存率比任一单一的措施好。如果在25岁而不是40岁行预防性乳腺切除术，生存获益非常小（1%-2%）。在25-40岁之间联合行钼靶和乳腺mri检查，亦可以得到相似的生存获益。

乳腺癌发生风险高的妇女如果希望开始家庭生活或者为将来储备卵子做准备，如果可能的话，应该在乳腺癌即将发生之前行预防性手术。这也促使某些人选择这种预防性切除的方式来降低乳腺癌的发生风险。根据现存的证据，如果其母亲在三十岁阶段患有乳腺癌，她们有可能提前12年发生乳腺癌。例如，如果母亲是37岁时发病，她的女儿发病高峰年龄可能为25岁。其母亲在四十岁阶段患有乳腺癌，她们有可能提前10年发生乳腺癌，其母亲在五十岁阶段患有乳腺癌，她们有可能提前8年发生乳腺癌。

 

与非brca携带者相比，携带brca的乳腺癌患者的生存率

和非brca携带者相比，当把肿瘤的特性和其他预后因素考虑在内，携带brca的乳腺癌患者短期和长期存活率是否较差，多项研究争论不一。最新的证据显示携带brca1的乳腺癌患者比非携带者的乳腺癌死亡率高出20%。而brca2突变并不影响短期或者长期生存率。

brca1突变携带者的育能力可能有所下降

brca1突变的妇女由于早年丧失过多的卵子，生育能力很有可能会下降。这些妇女在规划™的家庭时应该考虑到这一点。

妊娠会增加brca突变携带者的乳腺癌发生风险

初产年龄偏早或者产次的增加对大多数妇女来说，会降低她们的乳癌发生风险。但是，初产年龄早对于brca突变携带者并没有保护作用，甚至，每次妊娠都会增加发病风险，这个风险不会随着产次的增加而下降。

哺乳可降低brca1突变携带者的乳腺癌发生风险

一项研究表明，brca1突变、曾哺乳至少一年的妇女乳腺癌发生风险比无哺乳的妇女稍低。但是，在brca2突变妇女上却没有发现这一联系。

 

年轻时使用口服避孕药会增加发病风险

口服避孕药的使用可降低brca突变携带者的卵巢癌发生风险，但是年轻时使用口服避孕药却会增加乳腺癌的发生风险。brca1和brca2突变携带者长期特别是在初产前使用口服避孕药，乳腺癌发生风险会更加高。

 

brca突变携带者的非携带亲属

某些研究已经报道，brca携带者的亲属如果本身没有携带这种有害的brca突变基因，她们的乳腺癌发生风险对比普通的人来说没有增加。但是，最近的证据显示，这些非携带亲属一旦发展为乳腺癌，她们的发病年龄会比预期的年龄小。这提示，这些非携带亲属有可能从40岁就开始接受乳腺癌筛查中获益。