2010年欧洲ESMO晚期期乳腺癌治疗指南（陈前军翻译）

局部复发与转移性乳腺癌:ESMO 临床实践指南

 

发病率

乳腺癌是许多国家(包括发展中国家)妇女最常见的恶性肿瘤。2006年，欧盟的粗发病率为109.8/10万，死亡率是38.4/10万妇女/年。1990年以来，发病率以每年1.5%速度递增。自上世纪90年代，得益于早期诊断以及辅助治疗的进展，大多数西方国家乳腺癌死亡率已逐步降低。但是，乳腺癌仍是妇女癌症死亡率的主要原因。大约6%的乳腺癌患者诊断时已是转移性，其5年生存率是21%。依据预后因子，最坏情况下，30%的淋巴结阴性患者、70%的淋巴结阳性患者会复发。转移性疾病发病率高，因为许多乳腺癌妇女的生存期较长。广东省中医院乳腺科陈前军

诊断

临床可疑复发转移者必需影像学(包括功能成像)证实；实验室检测可提供额外信息。

应努力获得组织病理证实，特别是孤立性转移灶。生物学指标（如激素受体、HER2状况）对治疗决策很重要，如果可行的话，应对转移灶的生物学指标进行评估。但以下3种情况可排除活检：1、活检的风险太大；2、原发与诊断转移之间的时间间期相对较短；3、活检结果不大可能改变治疗意见(如已存在使用化疗或抗HER2治疗的禁忌症)。

对无症状患者，行常规检查以筛查转移性疾病并没有证实价值。但是，现有的有效数据来自既没有生物治疗，也没有为局部控制而行的有效的、微创的局部治疗技术(如放疗治疗脑转移的或射频消融治疗肝转移)的年代，现在这些技术都已具备。此外，现在一些新技术很实用，如MRI，PET扫描，PET-CT，循环肿瘤细胞和其他技术，都可能诊断极早期转移性疾病。

因此，在这种趋势下，需要新的研究来评价早期诊断转移性疾病的作用。

局部复发的发生常伴随远处转移，这类病人在局部治疗前应进行全面的分期检查

分期和风险评估

1、完整的病史包括：1.绝经状态和基础病；2.原发肿瘤、肿瘤生物学行为，随访的详细资料；3.复发转移资料，包括持续时间、以前涉及的部位，既往治疗措施及效果；4.目前症状、体力状况、社会经济情况和个人意愿；

2、详尽的查体；

3、血液检查：血常规、肝肾功能、碱性磷酸酶、钙，如果可行的话，特殊治疗需要特别检查如尿蛋白。肿瘤标记物的临床价值还没有很好的证明；但是，使用癌标评估治疗效果可能是有效的，特别是不可测量疾病患者；

4、胸部X线或CT，腹部B超，CT或MRI可用来明确内脏转移；

5、骨扫描，X线/CT/MRI证实转移灶；

6、依据症状行中枢神经系统CT和（或） MRI检查。

7、PET/PET?CT对确定复发的部位可能是有效的，尤其是当传统的影像检查模棱两可或冲突时。它也可能有助于确定一个孤立的转移灶，因此这部分病人可能会从更积极的多学科治疗中获益。

8、如果可能的话，应获得转移灶的ER、PR、HER2和增殖标记物，特别是如果得不到原发肿瘤的这些指标。

9、心脏评估，尤其是HER2过表达患者。

10、循环肿瘤细胞仍是一项实验技术，不应使用于临床试验之外。

表1 MBC风险评估与治疗决策中考虑的因素

疾病相关因素	患者相关因素
无病间期	患者意愿
既往治疗与反应	生物学年龄
生物学因子（荷尔蒙受体、HER2)	月经状态
肿瘤负荷（转移数目与部位）	并存疾病情况与体力状态
疾病/症状快速控制的需要	社会经济学因素与精神因素
	患者所在国家可以运用的疗法

 　局部复发

孤立的局部复发应作为新的原发灶治疗，以治愈为目的。如果可行的话，推荐完整切除复发灶。对未接受过术后辅助放疗的患者，应给予胸壁和区域淋巴结(大多数患者)根治性放疗。对既往放疗过的患者，再次放疗的价值没得到明证；但是，在仔细权衡利弊，同时考虑无放疗时期的持续时间、放疗后强度的变化和局部复发的风险后，对胸壁的有限区域可再次放疗。如果可行的话，对不可手术者，行胸壁及区域淋巴结的根治性放疗，伴肉眼可见病灶的推量放疗。然而，对那些有望缩小肿瘤、寻求手术机会者，应首选全身治疗。

转移性乳腺癌

转移性乳腺癌(MBC)的治疗是包括内科、放疗科、外科、影像科、姑息治疗科和心理治疗科等参与的多学科综合治疗，病人应给予个体化的适宜的心理支持、支持治疗及对症治疗，并作为护理的常规部分。

转移性乳腺癌缺乏公认的护理标准，因此，精心设计的、独立的、前瞻性随机试验是优先项目。

大多数转移性乳腺癌是不可治愈的，因此，主要治疗目标是姑息治疗，维持/改善生活质量，尽可能延长生存。

应该一开始就同患者及家属讨论现实的治疗目标，同时鼓励患者主动参与一切治疗决策。应始终考虑患者的意愿。

协调的、持续的护理可能需要专业的乳腺护理护士或关键人员提供。

 MBC的系统治疗方案是内分泌治疗，化疗和生物制剂，如曲妥珠单抗，贝伐单抗和拉帕替尼（见表1）。

治疗策略应在考虑以下因素后制定：既往治疗措施及效果，无病生存间期、内分泌治疗反应性、HER2状态、肿瘤负荷(定义为转移的数目及部位)、绝经状态、年龄及基础病(包括功能障碍)、身体状况、需要迅速控制病情/症状、社会经济情况和心理因素、患者意愿、该国现有的治疗措施。

不但治疗方案的选择，而且治疗的方式(静滴或口服)，都应始终考虑患者的意愿。

 　　对大多数患者而言，单药序贯化疗的总生存率等同于联合化疗。两种方案的选择要考虑到迅速、显著疗效反应和生活质量的需要。

每种化疗方案的持续时间以及次数应做到个体化。

放疗是姑息治疗的一部分。姑息放疗最常见的适应症包括：①骨转移伴骨痛或伴潜在骨折和/或神经系统并发症风险； ②脑转移（几项研究已证明，对单一或较小转移灶患者，立体定向放疗可取得同全脑放疗一样良好的局部控制，且副作用较少）；③软组织疼痛或溃疡。

 　　对局限转移灶，可考虑手术或根治性放疗。

双膦酸盐可用于治疗高钙血症、临床证实的骨转移（为了缓解症状和降低骨相关事件风险）。双磷酸盐的时机和最佳持续时间尚不明确。药物的选择、时机、最佳持续时间、治疗方式和副作用都显著影响患者的生活质量，尤其是他们坚持治疗的能力。监测耐受性和持续性是至关重要的，若有可能，应提供。

Luminal型乳腺癌（HR阳性，不论HER2状态)

首选内分泌治疗，除外：1）临床病情进展迅速；2)需要更快的反应；3）或对肿瘤的内分泌治疗反应性不确定者。

内分泌治疗药物的选择要根据安全性、基础病和肿瘤生物学行为做到应个体化。

除绝经前患者联合他莫昔芬及卵巢功能抑制治疗外，没有内分泌治疗药物联合使用的理论。

化疗后进行内分泌维持治疗的价值并未被临床对照试验证实，但其实是一种合理的治疗方式。

不推荐化疗与内分泌治疗同时使用。

HER2过表达/扩增者，在内分泌治疗基础上加用抗HER2治疗是有益的。

表2  MBC的内分泌治疗

药物种类
选择性雌激素受体调节剂	他莫昔芬；托瑞米芬
雌激素受体下调剂	氟维司琼
LHRH类似物	戈舍瑞林；亮丙瑞林
第三代芳香化酶抑制剂
甾体类	依西美坦
非甾体类	来曲唑；阿那曲唑
孕激素类	醋酸甲羟孕酮；醋酸甲地孕酮
雄激素类
合成同化甾体类	苯丙酸诺龙

 

绝经前

如果既往没有接受过他莫昔芬辅助治疗或他莫昔芬停用> 12个月：首选他莫昔芬联合卵巢切除(LHRH类似物或手术）。相反，卵巢切除同时或之后可考虑使用第三代芳香化酶抑制剂。已行卵巢切除/抑制患者的进一步治疗与绝经后患者无异。

绝经后

如果既往没有用过第三代芳香化酶抑制剂（阿那曲唑，来曲唑，依西美坦）辅助治疗或停用>12个月，首选第三代芳香化酶抑制剂，因为第三代芳香化酶抑制剂作为一线治疗，在有效率、至疾病进展时间、2年总生存（对来曲唑而言）方面一贯优于他莫昔芬。需注意这些患者骨丢失加重的风险。

他莫昔芬仍是可接受的一线内分泌治疗药物。服用他莫昔芬者，需避免使用具有调节CYP2D6酶活性的药物，如一些5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药（帕罗西汀，氟西汀）。

二线内分泌治疗药物可包括:他莫昔芬、第三代芳香化酶抑制剂 (若既往未使用过)、氟维司群、甲地孕酮和雄激素。对内分泌治疗药物的使用顺序并无共识，尤其是第三代芳香化酶抑制剂治疗后病情进展患者的最佳选择目前仍不清楚。

有明确内分泌治疗耐药依据的患者应给予化疗或参与临床试验。

三阴性乳腺癌

激素受体阴性乳腺癌患者推荐细胞毒性化疗。

唯一的1类证据的标准治疗是对接受蒽环类药物为基础的辅助化疗后病情进展者，以紫杉类为基础的化疗方案是一线治疗。另外，最佳药物/方案的选择应个体化，并应考虑表1中的因素。

 

对大多数患者而言，单药序贯化疗的总生存率等同于联合化疗，且治疗毒性相对较小、生活质量更高。因此，在不需要迅速、显著地控制症状或危及生命疾病的情况下，应优先考虑单药序贯化疗。然而，能正确解决这个问题的随机临床试验很少，目前迫切需要设计良好的、前瞻性的随机试验对转移性乳腺癌一线治疗的单药序贯化疗与联合化疗进行比较。

对三阴性乳腺癌患者行二线或二线以上的治疗尚无标准，因为没有证据支持任何特定方案的优越性。

每种化疗方案的持续时间及次数要个体化。对体能状况良好且对既往化疗有反应者，有理由继续三线以后的治疗。

不提倡大剂量化疗。

HER2阳性者

HER2阳性者，应予曲妥珠单抗治疗，伴或不伴化疗

所有HER2阳性的转移性乳腺癌患者应尽早给予曲妥珠单抗

曲妥珠单抗治疗前及治疗过程中，需监测心脏功能

大量回顾性数据和3期随机试验结果显示第1次病情进展后，继续使用曲妥珠单抗联合不同的化疗方案优于停用曲妥珠单抗。随着拉帕替尼批准用于转移性乳腺癌的治疗，第1次病情进展时，是继续使用曲妥珠单抗还是更换为拉帕替尼仍存争议。

曲妥珠单治疗后病情进展者，拉帕替尼联合卡培他滨已显示明显延长至再次进展

抗HER2制剂（曲妥珠单抗和拉帕替尼）联合内分泌治疗可延长无进展生存期（PFS），是ER /PR和HER2阳性者可行的选择。

其他抗- HER2或广谱抗HER制剂，如pertuzumab及HKI-272，目前正在研究妥珠单抗联合其他生物制剂伴或不伴化疗以解决曲妥珠单抗耐药问题。

其他生物制剂

贝伐单抗，一种抗血管生成剂，FDA、EMEA已批准用于联合紫杉类作为转移性乳腺癌的一线治疗，其在2010年的ECOG年会上显示出有6个月的PFS获益。然而，其他两项3期研究AVADO、RIBBON显示在非选择性乳腺癌人群中仅有1个月的PFS获益，且在OS方面无统计学意义。必须继续努力以明确哪些患者可从此昂贵治疗中受益。

几种生物或靶向制剂目前正在研究是作为单药或联合。

疗效评价

常规推荐内分泌治疗2-3个月后或2-3周期化疗后进行疗效评价，通过临床评估、自觉症状评估、血液检查和带有测量比较功能的影像学重复检查进行评估。然而，疗效评价的时间间隔应根据病人的临床需要和疾病的侵袭性而定。对临床可疑病情进展者除行常规检查外，应额外行适当的检查（影像学和实验室检查）。

肿瘤标志物（CA15-3）可有助于评估疗效，特别是对不容易衡量的疾病，但不应当成为治疗决策的唯一决定因素。

PET /PET- CT评估疗效的作用仍在研究中。

维持良好的生活质量是至关重要的，通过迅速改善治疗相关症状和副作用而实现目标。心理测量，问卷验证，可用来测量病人报告结果。这些应采用定期评估，以帮助治疗影响并监测症状，及时干预需求的支持。

随访

如同原发性乳腺癌，局部复发治疗后应进行随访。

MBC患者必须经常给予足够的最好的症状和生活质量的姑息支持，这意味着平均每2-3个月随访一次，如果内分泌治疗和化疗1-2周期。
　　最后患者需要高质量的信息和包含治疗和护理各方面的护理计划，详述不同治疗的目的，副作用和潜在的功能、情感和影响。

结语

美国临床肿瘤学会采用的证据水平[I - V]和建议[A-D]等标记在方括号内。没有分级发言认为有道理的专家和教师在ESMO标准的临床实践。