求LuminalB型乳腺癌内分泌治疗方案

患者：检查及化验：长春中日联谊医院-病理诊断：（左乳）乳腺浸润性导管癌Ⅱ级（大小20*20*10mm）MBNG: Ⅱ级。其内大部分为导管原位癌成分，未见脉管及神经累及。分送“改良根治标本”缺损旁及其余乳腺均呈腺病改变，基底及胸肌未见癌，腋窝淋巴结转移癌（1/18），转移灶5mm。PTNM:T1N1Mx 免疫组化： ER（20%1+）PR(-) C-erbB-2(3+) EGFR(-) P53(-) Ki67(50%+) CK5/6(-) P63(-) （右乳2点位）乳腺腺病伴纤维腺瘤样增生（右乳12点位）乳腺腺病伴那纤维腺瘤，局部导管扩张，大汗腺化生。 天津肿瘤医院-病理报告左乳腺侵润性导管癌，组织学II-III级，其中导管内癌成分分级为III级。淋巴阳性1/18， ER阳性细胞约30%，平均着色强度弱--中；PR阳性细胞<1%；C-ERBB-2 3+,可见导管内癌细胞膜着色。因浸润性癌成分着色稍弱于导管癌成分，故建议复检C-erbB-2(3+) EGFR(-) P53(-) Ki67(50%+) CK5/6(-) P63(-)。治疗情况：CA15-3变化情况：（该医院正常值1-25U/ml）,每三周化疗一次 1、术后并进行1期AT化疗后：23.55 2、AC化疗一期后： 27.46 3、AC化疗二期后： 无肿瘤标志物验血记录 4、AC化疗三期后： 26.94 5、TH化疗一期后： 26.40 6、TH化疗二期后： 30.36 7、TH化疗三期后： 27.25 8、TH化疗四期后： 还未检查。病史求Luminal B 型【ER(+)PR(-)HER2(+)Ki67(50%+)腋窝淋巴结转移癌（1/18），转移灶5mm,（49周岁，ac-th化疗后闭经）】型乳腺癌患者绝经前内分泌治疗方案？（第一年考虑与曲妥珠单抗联合治疗效果）广东省中医院乳腺科陈前军

广东省中医院乳腺科陈前军：它莫昔芬5年+曲妥珠单抗1年；5年后若达绝经状态，5年芳香化酶抑制剂（AI）年强化治疗。

患者：Luminal A 型：是乳腺癌最常见的分子亚型，发病率为44.5%- 69.0%。ER 和/或 PR +，Her-2 ?，预后最好。内分泌治疗效果最佳。常采用内分泌治疗（±化疗）。 绝经前常选择三苯氧胺，药物性去势药物诺雷德， 绝经后常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等。 Luminal B 型：luminal B 型为7. 8%，ER 和/或 PR +，Her-2 +，内分泌治疗仍有效，预后较好。Luminal B 型乳腺癌由于HER2 表达阳性, 对他莫昔芬的反应性低于luminal A 型, 但改用其他作用机制的内分泌治疗仍有效。治疗常采用化疗+内分泌治疗+靶向治疗。 对于ER(+)PR(-)的乳腺癌患者，阿娜曲唑的疗效显著优于他莫西芬（TAM）,其原因可能是由于表皮生长因子受体如Her-2不同所致。目前多数医生对数据进行讨论后认为可以考虑用阿那曲唑替代他莫西芬（TAM）作为辅助治疗。与内分泌治疗联用：赫赛汀能逆转TAM的耐药性，这为赫赛汀联合内分泌药物治疗转移性乳腺癌提供了临床依据，目前已有阿那曲唑联合赫赛汀治疗转移性和TAM耐药乳腺癌的大宗临床研究。 结论：戈舍瑞林（诺雷德）联合阿那曲唑对绝经前晚期乳腺癌的疗效肯定，是乳腺癌内分泌治疗的一种有效方案；对于激素依赖型绝经前乳腺癌患者，可以推荐作为一线治疗方案。 经过讨论，专家一致认为，LHRHa是最适宜的卵巢功能抑制治疗手段，尤其对于年轻的、淋巴结阳性的高危乳腺癌患者更加适用，使用后月经也能恢复正常。 绝经前高危患者，如经济情况允许，可首先选择“双德”疗法（即诺雷德和瑞宁得联合应用），效果较三苯氧胺为佳。另一项研究更表明，ER阳性、Her-2过度表达的患者用TAM治疗的预后比不接受治疗者还差、无病生存期更短。 Her-2过度表达的乳腺癌对芳香化酶的内分泌治疗却高度敏感。Ellis组织的一项多中心Ⅲ期新辅助内分泌治疗的随机分组研究，300例均为绝经后未接受任何治疗而不适合保乳手术的术前病例分别采用来曲唑和TAM新辅助治疗，有效率分别为88%和21%，进一步分析来曲唑治疗组，Her-2过度表达、ER（+）组有效率为88%明显高于Her-2阴性、ER（+）的54%，而TAM组中的结果却相反，Her-2过度表达、ER（+）组21%明显低于Her-2 阴性、ER（+）组的42%，由此说明Her-2过度表达并不总是内分泌治疗的耐药标志，对芳香化酶抑制剂治疗可能是更为有效的标志。其可能机制是来曲唑能显著降低雌激素水平绕过 Her-2-TAM耐药途径。 对于绝经后受体阳性的乳腺癌患者如何选择内分泌治疗药物，研究表明Ki67阳性和高表达的患者可能对芳香化酶抑制剂敏感。因而建议Ki-67指数高的患者应选用来曲唑治疗。多数临床资料表明,ER+/PR+/HER-2+乳腺癌对他莫西芬的反应率下降,但并非完全耐药,改用阿那曲唑可提高疗效。 综上不用“他莫昔芬”还有其他方案吗？如：诺雷德+瑞宁德+赫赛汀（双德疗法）是否可行？

广东省中医院乳腺科陈前军：

看来你是查阅了很多文献啊，这样很好！

月经状态是讨论内分泌治疗方案的前提，未绝经，TAM是标准治疗。该患者是在化疗期间出现停经，不应属于绝经，所以使用TAM是HR+乳腺癌患者标准治疗。你提到的问题：

1）至于HER2表达是否影响TAM疗效，这些数据均来自RCT的亚组分析，而且数据是矛盾的（负面影响数据如 SBCCG试验、GUN试验；无影响数据如：DBCG 77c试验；正面影响数据如： J Clin Oncol.2003;21(3):453)。所以目前临床并不能根据HER2状态来决定是否选择TAM。

2）在使用TAM的情况下是否需要加卵巢功能抑制（如戈舍瑞林）：尽管国际多数指南在绝经前使用TAM的情况下加减卵巢功能抑制（你应该查阅过，不必赘述），但目前证据并不支持在TAM情况下使用卵巢功能抑制（见ZIPP试验、ABC(OAS)试验，以及2007年的关于卵巢功能抑制的荟萃分析。还有SOFT试验结果还未出）。因此在使用TAM的前提下我不主张使用卵巢功能抑制，尤其是40岁以后的患者。

3）至于你说的双德方案请参考奥地利的ABCSG12研究结果你就明白了。

患者：HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌患者靶向药物与内分泌治疗的联合疗效　　TAnDEM试验表明,治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑。基础研究已经证实,激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AI或TAM)后,乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路,转变为雌激素超敏感细胞,极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断HER-2信号通路),就可显著增加内分泌药物的疗效。 　　第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，加拿大Mackey报告了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验――TAnDEM试验的结果。该试验将207例患者随机分为两组,一组仅接受阿那曲唑(1 mg/d)治疗,另一组接受曲妥珠单抗(4 mg/kg,d1,继之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑联合治疗。 结果显示,联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组(P值分别为0.0016、0.026和0.0007),总反应率和总生存期也优于后者(P值分别为0.018和0.325)。亚组分析显示,对于无肝转移患者,联合治疗组的无进展生存期和总生存期均显著优于单药组(P值分别为0.0006和0.04)。上述结果表明,通过阻断生长因子的信号传导途径,可进一步提高内分泌治疗的效果。综上是否可以这样理解？绝经前： “TAM+赫赛汀”或“（卵巢去势）+AI+赫赛汀”效果更好，只有单纯的（无赫赛汀）“TAM或AI”治疗才会耐药甚至病情发展？

患者：或者说“(AI或TAM)后降低了ER上调了HER2，曲妥珠单抗降低了HER2上调了ER”的共同作用，规避了(AI或TAM)和曲妥珠单抗的耐药，

广东省中医院乳腺科陈前军：

1)你由TAnDEM试验得出“TAM+赫赛汀”或“（卵巢去势）+AI+赫赛汀”效果更好，只有单纯的（无赫赛汀）“TAM或AI”治疗才会耐药甚至病情发展“这样的结论并不靠谱，理由是：（1）TAnDEM试验是解救治疗试验，不能用来解决辅助治疗的问题（如”解救治疗的“双德”方案并不在辅助治疗中有优势--ABCSG12试验；解救治疗的希罗达在辅助治疗中也没有优势--CALGB/CTSU 49907试验）。（2）肿瘤是分子网络病，不能单靠2个或几个信号传导通路就能解答其某一靶点药物的耐药问题。（3）我同意你的“TAM+赫赛汀”要要好于单用TAM的意见，但不同意“（卵巢去势）+AI+赫赛汀”效果更好的意见。因为前者已经在B31、N9831、BCIRG006、HERA试验中得到证实（上述试验HR+患者运用的均是TAM)，而后者却无相关辅助治疗试验。

2）你的观点“(AI或TAM)后降低了ER上调了HER2，曲妥珠单抗降低了HER2上调了ER”的共同作用，规避了(AI或TAM)和曲妥珠单抗的耐药，”在理论上有其一定道理，除了你所说的ER与HER2表达调控关系之外，其间还存在“cross-talk”现象。是的，目前临床上确实存在一个问题，就是绝经后（不是绝经前的患者，绝经前已无需讨论，譬如你提供的这个病例使用TAM+H方案）患者，在使用H的情况下是否需要使用AI，即使用TAM已经足够，因为目前唯一在辅助治疗中使用H的前提下允许使用AI的试验是PACS04，其结果是阴性的，所以确实给我们带来一定的思考。但这些并不能改变我们的目前临床实践。 就是说绝经后HER2+患者还是选择AI+H，尤其是中高复发风险患者；绝经前选择TAM+H，（40岁以前可以考虑使用卵巢功能抑制，40岁数据来源于2007的那篇荟萃分析，卵巢功能抑制的获益人群主要是40岁以前的患者），而不考虑使用双德+H方案，因为这一方案目前并未被证实更有优势。