中医药治疗IVF-ET早期自然流产的研究概况

1.国内IVF-ET助孕现状

我国不孕症的发病率7%～10%，女方因素约占40%，加上越来越多夫妇因生育力下降而寻求医学治疗，使医学者越来越关注辅助生殖技术。随着促排药物的广泛使用、体上培养系统的逐步改善、胚胎冷冻复苏技术的完备和显微损伤操作技术的革新应用，辅助生殖技术取得了长足的发展，目前，辅助生殖技术在卵泡数量的募集和获取上已经有90%以上的成功机会，但是临床孕育成功率却仍然在30%～40%左右。湖南中医药大学第一附属医院妇产科尤昭玲

临床上观察自然流产的发生率约为10～15%。但真实发生率可能远比实际观察到的要高的多。据估算，在人类妊娠中，大约70～80%是以自然流产而告终的，但由于大部分的胚胎在着床后很短时间内即停止发育，仅仅表现为月经延迟、经量增多或正常月经来潮，导致临床上难以确认，因此，很难统计其真实发生率。近年来有学者通过对血HCG检测，以现约30～40%的受精卵在着床后月经前发生流产。目前较为一致的观点认为自然流产的发生率大约为50～60%。

中医治疗在安胎方面积累了几千年经验，一系列的实验研究显示中医药不仅可以促进卵泡的发育，诱导排卵，改善子宫内膜容受性，提高胚胎种植率，并且可以有效的降低西药的毒副作用，减少并发症的发生，较单纯的西医治疗有一定的优势，值得临床推广运用。

2.中西医对早期流产的理论依据

2.1西医对IVF-ET早期流产的认识

受精后的受精卵开始进行有丝分裂，经过桑葚胚再形成胚泡，在受精后第

6～7天，由输卵管运输至子宫腔，在子宫内膜着床。受精卵着床必须具备胚泡和子宫内膜同步发育且功能协调、孕妇体内有足够数量的孕酮、子宫有一个极短敏感期允许受精卵着床。有研究发现超排卵周期，作为子宫内膜形态学标志的吞饮泡较自然周期提前1～2天出现，提示子宫内膜与移植的胚胎不兼容。Zhang

等在2008年发现对小鼠促排卵后，黄体期补充雌激素可以增强被认作是子宫内膜容受性的特异性标志物－吞饮泡和LIF的表达，提高子宫内膜容受性。Sharara等对106个IVF周期行回顾性分析中认为黄体中期E₂水平的急剧下降有损子宫内膜容受性，对胚胎着床不利。Catrin运用Mata分析行IVF-ET宫颈因素及子宫长径也影响胚胎着床。IVF-ET过程中大多数应用促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）降调节，抑制垂体功能，导致黄体功能不足，影响胚胎种植，是早期自然流产的常见原因，患者的年龄与移植时内膜厚度也与流产密切相

关。

IVF-ET中自然流产的相关因素分析中，王琼、庄广伦等对在中山大学第一附属医院生殖中心一部分IVF-ET获得妊娠的患者进行回顾性分析，得出IVF-ET的流产多为早期自然流产，且与患者的基础雌激素水平及第三天胚胎的形态学评分有关，此外还与患者的流产史有关系^[。在影响IVF-ET和胞质内精子注射后早期妊娠结局因素的探讨中，赵军招、林金菊等学者认为IVF-ET和胞质内精子注射的早期流产率无明显区别，患者的不孕年龄和时间以及血HCG值与早期妊娠结局有关。黄体功能不全是导致不孕及自然流产的重要原因之一。生育期不孕症妇女黄体功能不全发生率为3.5%～10%，早期流产中为35%，习惯性流产中为20～60%。卵巢低反应患者属黄体功能不健导致孕酮分泌不足，子宫内膜分泌不良伴有月经失调，目前有研究证明黄体功能不健患者子宫内膜容受性降低，其病理性质多为先天禀赋不足、孕产频繁、多次刮宫，术后或劳倦过度、忧思不解、饮食不节，最后以致于移植的胚胎质量先天不足，易并发生化妊娠、先兆流产等，难以着床。

2.1.1卵巢低反应

卵巢低反应是随着辅助生殖技术的发展而出现的新疾病，行体外受精-胚胎移植前超排卵周期中卵巢低反应的发生率报道为9%～24%。卵巢低反应患者IVF-ET超排卵方案目前常用口服避孕药-微量促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）短方案。连续口服避孕药（1片/天）14～21天抑制卵巢功能，停药3天后给予小剂量的GnRH-a，3天后开始大剂量的FSH治疗。这种方案能较少引起血清孕酮和雄激素升高，尤其对于以前治疗反应较差的妇女，应用口服避孕药-微量GnRH-a治疗优于GnRH-a短方案。卵巢低反应患者在移植时子宫内膜与卵泡生长周期不同步，而受精卵着床必须具备胚泡和子宫内膜同步发育且功能协调、孕妇体内有足够数量的孕酮、子宫有一个极短敏感期，所以卵巢低反应患者移植后难着床、易流产。

2.1.2西医主要治疗对策

促排卵治疗中黄体功能不全发生率人绝经期促性腺激素（HMG）-绒毛膜促性腺激素（HCG）疗法为50%。虽然有些研究认为黄体期支持与不支持没有区别，但大多数IVF-ET治疗周期均用黄体支持。理由为1、控制性超排卵方案所产生的卵泡期高E₂水平将有可能导致黄体期缩短；2、在取卵时卵泡抽吸使部分颗粒细胞层丢失，也可能影响黄体功能；3、当采用促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）与卵泡刺激激素（FSH）/（HMG）联合方案超排卵时，由于垂体受到抑制，在短期内促性腺激素（Gn）分泌未能恢复，移植后需黄体支持。生化妊娠确定前第一孕季血浆孕激素浓度≥25ng/ml，正常宫内妊娠的几率为98%，如孕激素≤5ng/ml，则胚胎难以成活^[2]。临床上常用绒毛膜促性腺激素和黄体酮安胎治疗^[3]。绒毛膜促性腺激素（HCG）能维持黄体寿命，刺激孕酮（P）形成，维持胚胎生命。譬如使用黄体酮能降低子宫平滑肌兴奋性，抑制子宫收缩，使宫颈闭合，有利于胚胎和胎儿在宫内发育。

2.2中医对IVF-ET早期流产机理的认识

清代?陈修园在《女科要旨?种子篇》中指出：“一曰择地，二曰养种，三曰乘时，四曰投虚。地则母之血也，种则父之精也，时则父之精也，时则精血叫感之会也，虚则去旧生新之初也。…故腴地也不发瘠种，而大粒亦不长硗地，调经养精之道所宜讲也；诚精血盛矣，又必待时而动，乘虚而入；……此法百发百中者也；人定可以胜天也。”《女科准绳?胎前门》引袁了凡之言：“凡妇人一月经行一度，必有一日氤氲之候，于一时辰间，……此的候也，……顺而施之，则成胎也。”男女之精妙合，结为胚胎，并在子宫内种殖，在肾气、天癸、冲任、胞宫各个环节的协调和滋养下，逐渐发育成长。

脾主肌肉，生理作用为主运化，分为运化水谷和运化水液，饮食入胃后依赖脾的运化功能将水谷化为精微物质。脾旺则气血生化有源，载胎之子宫内膜方可气充血旺，利于受精卵着床与进一步的生长发育。正如清代名医傅山所言：“盖脾统血，肺主气，胎非血不荫，非气不生，脾健则血旺而荫胎，肺清则气旺而生子。”气以载胎，血以养胎，气虚不摄，血虚失养，受精卵则无以立锥之地；即便幸而着床，气不能化，血不能养，则胎不能安，以致胎漏、早早孕流产甚至忽略性流产发生。《素问?金匮真言论》云“夫精者，生之本也”，肾藏精，是构成胚胎物质发育的原始物质，脾肾两虚导致胚胎着床障碍。黄体功能不全临床表现以脾肾虚、肝郁为主，或兼见气血不足、痰瘀阻滞，治疗应健脾补肾，疏肝解郁，辅以养气血、祛痰化瘀。《临证指南医案》：“胎气系于脾……脾气过虚，胎无所附，堕胎难免矣”；《格致余论?胎自堕论》：“血气虚损，不足荣养，其胎自堕”；《黄帝内经?素问》：“胞脉者，系于肾”，病位在脾在肾在胞宫，基本病机是脾肾两虚，所以自古以补肾健脾法安胎。

2.2.1中医主要治疗对策

尤昭玲教授在接诊IVF-ET患者的过程中，为提高妊娠率及保胎率，在补肾健脾的传统中医安胎理论基础上总结摸索，认为IVF-ET患者在胚胎植入后环节应重在健脾，用视同已有妊娠理念，自创安胎前移法，拟双山安胎饮方，以达到启动着床、有益黄体、改善子宫内膜容受性为目标，临床效果良好。尤其针对卵巢低反应患者的基本情况，特别重视后天脾主运化水湿精微物质，滋养胎元。对移植后治疗采用健脾助膜为主、固肾安胎的方法，多环节参与，根据不同患者情况采取药食并用，益气载胎。上海中医药大学附属曙光医院齐聪教授在郑州妇科学术会议上报告了胚胎反复移植失败的影响因素及中医治疗策略，主要针对移植失败3次以上，以中医 “滑胎”治之，用“预培其损”治疗方法，对移植后予以健脾补肾，养血安胎治疗，取得了良好的效果。夏桂成教授认为安胎需补肾必合宁心以治胎动，健脾以安胎动，滋阴清热以治胎动，养血化瘀以理胎动，健脾补肾以固胎动，方不固定。罗颂平研究傅青主安胎思源认为进行补肾健脾、益气养血仍是目前治疗妊娠疾病之大法，尽管疾病千变万化，但祛病之时，不忘顾护气血，不忘固肾培脾，仍为要旨，而情志和调乃是基本的安胎方法。对复发性自然流产的安胎治疗，寿胎丸加减运用。匡继林教授认为虽胎漏、胎动不安、滑胎有肾虚、气血两虚、血热、跌仆损伤、?疾伤胎等不同，但临床上安胎当以治肾为先，益精为要。文乐兮教授认为鉴于引起胎动不安的因素因人而异，组方用药又当审因而别，提出补肾健脾以固胎、顺阴燮阳以养胎、祛邪除寇以安胎。朱文杰等对患者行中西医治疗，加服滋肾育胎丸。金玲丽对辅助生殖助孕后发生先兆流产87例患者，采用助气补漏汤加减治疗，效果显著。王海燕选取IVF-ET后先兆流产患者121例采用益气健脾、补肾安胎并佐以西医治疗，效果显著。董娟等对2例IVF-ET后先兆流产并经西医治疗症状无明显好转的患者，采用补肾健脾固冲胎法着手，疗效显著。罗小华运用补肾健脾安胎汤治疗早期先兆流产96例临床观察疗效确切。吴正英用寿胎丸加减治疗早期先兆流产有补肾健脾益气，止血安胎之功效，有效率达94.3%，值得临床推广使用。王素霞，孙玉英实验研究认为中药安胎合剂可能通过改善GnRH-a长周期辅助超排卵小鼠子宫内膜间质、腺体以及血管等组织结构以及胞饮突的发育以提高子宫内膜容受性，从而提高其妊娠率。李东观察自拟方温肾安胎饮对体外受精-胚胎移植失败患者再移植妊娠率的影响，认为具有温肾养血活血作用的温肾安胎饮可以辅助胚胎着床，联合体外受精-胚胎移植可以提高胚胎移植失败患者的妊娠率，是治疗不孕症的有效方法。连方认为滋阴补肾是卵巢低反应的基本治法，二至天癸方加减运用。

3.讨论

综上所述，针对IVF-ET移植后安胎过程的序贯治疗，即确定着床??生化妊娠??临床妊娠??活产，对前三阶段治疗，西医药方案主要是黄体支持，中医药辅治主要针对临床妊娠时发生的先兆流产等不适症状，而人工助孕与自然受孕原理不同，加上人工受孕在超促排及取卵时可能造成卵巢损伤，以及移植过程中可能造成内膜损伤，所以不容易着床，更不容易有生化妊娠及临床妊娠的结局，因此采用传统不孕症的治法安胎很难得到良好的预后。对于移植后怎样促进着床、提高生化妊娠及临床妊娠的分阶段的安胎辅治研究几乎没有，为此，研究如何将辅治渗透到移植后4周的关键治疗窗是我们亟待解决的问题。

在校硕士生陈思思整理