尤昭玲教授体外受精-胚胎移植中医辅治方案的构建

 [关键词] 体外受精-胚胎移植；中医辅治方案；辨病论治；辨证论治 

         1978年人类第一例体外受精后代在英国诞生以来及随后超排卵技术的建立，不孕症的治疗有了突破性的进展。在后来短短20年间，以体外受精-胚胎移植（IVF-ET）为代表的辅助生殖技术，已发展成为生殖医学的重要组成部分和临床治疗不孕症的常规手段之一。理论上讲IVF-ET是一个并不复杂的过程，它包括获取卵子、精子，使本来在体内发生的受精过程在体外进行，然后再将受精卵或胚胎放回母体内。而实际临床上应用时的成功，则不仅依赖于纯熟精确的技术、相关环节准确无误的配合，其他各种不明原因因素的综合影响也不容忽视。可以认为IVF-ET实际上是患者及医疗人员都注入很大希望，同时又害怕失败的，极易感情化的一个历时较长、较昂贵的治疗过程。湖南中医药大学第一附属医院妇产科尤昭玲

      近十年来我们在临床中西医结合诊治排卵功能障碍、卵巢储备功能低下等为主的女性内分泌疾病时，开始陆续接诊IVF-ET相关病例。从了解IVF-ET主要步骤、方案、过程，关切失败者在施术中的主要痛苦和体会，分析、思考IVF-ET失败的可能原因，并探索、寻求中医辅治的切入思路、环节、方法，并在临床实践中逐渐完善、总结，继而初步形成了中医辅治的理念、目的和相对稳定的治疗思路与方案。

1  IVF-ET基本概念和相关问题

1.1 IVF-ET的概念  从卵巢内取出卵子→体外培养→加入体外处理获能的精子→在体外受精→将受精卵继续培养成早期胚胎/囊胚→移植入子宫内→植入后发育成胎儿。

1.2 IVF-ET常规方案  使用短效避孕药21d→周期第21d注射GnRH-a至用hCG时→周期第3~5d使用Gn→据E、FSH、LH值使用hCG→hCG注射36h后取卵→体外受精培养36h后种植→种植11~12d后查hCG确诊生化妊娠→种植17d后B超确定临床妊娠。

1.3影响IVF-ET成败的非技术性主要因素

1.3.1 GnRH-a对黄体影响  GnRH-a能抑制内源性的LH峰，使多个卵泡募集，并延长非促性腺激素依赖的卵泡生长时间，使卵泡生长同步化，有利于获取较多的卵细胞用于IVF。但其同时也抑制了黄体期LH的分泌，导致黄体功能不足，影响雌、孕激素分泌，从而影响宫内膜的接受性，导致胚胞种植率和妊娠率下降。甚或停用GnRH-a后10~14d，LH的浓度仍停留在极低水平，16~22d后才开始恢复，且仍低于生理水平，提示GnRH-a可能有溶黄体作用。

1.3.2超促排卵患者中均有不同程度的卵巢过度刺激症状，表现为腹胀及不适、恶心、呕吐、腹泻等不良反应。

1.3.3取卵对黄体影响  抽吸卵泡时导致颗粒细胞的过多丢失，使颗粒黄体细胞数下降，而早期黄体期孕酮主要由颗粒黄体细胞合成。

1.3.4种植胚胎提前进入子宫，子宫内膜生长发育和胚胎发育、着床的不兼容性。

1.3.5患者自身对IVF-ET的期望，相关群体给予患者的精神压力，由此对IVF-ET历时较长的、静止与启动交错复杂的过程的情感干扰己引起人们的高度重视。

2  中医辅治的目标、目的、关键

2.1目标  以辨证论治为前提，超越中医妇科对生殖生理、病理的传统理论认识和诊疗方法，构建顺应、适用于IVF-ET技术目的和医疗程序的辅治方案。

2.2目的  确保IVF-ET施术成功和妊娠安全的前提下，最大限度地调节患者的整体健康，减轻患者在IVF-ET医疗施术中经历的不良反应，如药物本身的副反应、超促排卵的痛苦等；最大限度地辅治IVF-ET施术中不可兼顾、不可避免的医疗瑕疵，提高临床妊娠率和成功率。

2.3中药辅治的关键与难点  干预，但决不能干扰IVF-ET的正常程序和施术目的；辅治的重点是提高胚胎的质量；辅治的关键在提高子宫内膜的胚胎容受性。

3  IVF-ET中医干预辅治的范围

3.1 IVF-ET施术前辅治  调整患者全身状况，做好施术心理准备，缓解压力对施术的影响；调整患者的生殖生理、病理状况，以适应IVF-ET最佳方案的选择；辅治内容：根据患者异质性状况，审证求因，辨病、循证施治。

3.2 IVF-ET施术中同步辅治  减轻患者IVF-ET不良反应，减少卵巢过度刺激征（OHSS）的发生；提高妊娠率、成功率。

3.3 IVF-ET施术失败后的辅治  针对缺陷治疗，做好再次接受IVF-ET施术的心理和医疗准备；分析失败的可能原因，对卵巢、子宫内膜、输卵管功能的进行综合评价，针对施术失败的可能缺陷为主，心理调整为辅，进行个体化的辅治调理。

4 IVF-ET中医辅治“六期七步曲”方案的构思

    我们在临证接诊IVF-ET相关患者时，形成了中医辅治的“六期七步曲”（见图1）。即包括：施术前调理、降调期调理、取卵前调理、取卵后调理、移植后调理、妊娠后调理。其中六期为施术前期、降调期、取卵前期、取卵后期、移植后期、妊娠期；七步指除降调期有2步外，其余均为一期一步共七步。“六期七步曲”与IVF-ET常规方案相适应，六期分期，期期对应；七步干预，步步严谨；七方辅治，有效安全。且遵循中医辅治决非主治，注重辨证论治。且因心为君主之脏，主神明、定魂魄，主血属君火，系胞宫脉络，相交于肾，故特别注重中医五脏中心在IVF-ET中医辅治中的重要作用。

4.1中医辅治第一步  施术前期，即口服避孕药治疗21d期间。中医辅治的目的是通过疏肝解郁、理气安神，协同避孕药抑制垂体-卵巢轴，使卵巢进入静止状态；把握月经正常来潮；减少Gn用量。且从肝、心论治，选用柴胡、桑叶、绿萼梅、淡竹叶等组成的1号方，随口服避孕药服用20d，以调和阴阳，消除患者惶恐、焦虑、抑郁等不良精神状态，促使患者做好IVF-ET施术前的心理准备。此时宜食清淡之物，忌油炸、烧烤、辛辣之品。

4.2中医辅治第二步  降调期，即使用GnRH-a控制性超促排卵期第1~9d。中医辅治的目的是通过补肾养精，调和阴阳，协同GnRH-a在短期内募集多个卵母细泡；并使卵泡进一步生长同步化打下良好的基础。此期从肾肺论治、启肺补肾，兼顾心肝、求阳益阴，使精、血汇集充填血海，滋润胞宫胞脉。选用生地、熟地、桑椹子、鹿角片、复盆子、沙参、石斛等组成的2号方。切忌使用泻、下、燥热药物，随使用GnRH-a第1~9d服药。此时宜食富含维生素、蛋白关营养的食物，慎寒凉、勿感冒。

4.3中医辅治第三步  降调期，即使用GnRH-a+Gn控制性超促排卵期。中医辅治的目的是通过补肾益精，健脾利理气，协同GnRH-a加用Gn后超促排卵效应，促进卵母细胞成熟，有利于获取较多的卵细胞用于IVF；减轻超促排卵时患者腹胀、恶心等不适反应。此期围绕阴长为主，兼顾护阳，从肾论治，健脾益气，滋润卵泡，吸液生长。在2号方的基础上加减，选用西洋参、腹皮、黄精、荔核、赤小豆、薏苡仁等组成的3号方。接2号方用至注射hCG前2d服用。此时宜食虾皮、鸽肉、鹌鹑肉及蛋等，忌过食酸涩之品。

4.4中医辅治第四步  取卵前期，即使用hCG促卵泡成熟期。中医辅治的目的是通过益肾助卵，温阳通络，协同hCG促进优势卵泡快速发育，以利于顺利取卵。此期组方围绕长、通、破遣方用药，把握阳稍过而阴亦足的原则，从肾论治为主，选用菟丝子、桑椹子、复盆子、紫石英等药组成的4号方，随hCG注射前1d至取卵前1d服药，连服3d。

4.5中医辅治第五步  取卵后期，即取卵后1~5d。中医辅治的目的是通过滋肾养胞，助膜长养，最大限度的减少抽吸卵泡，导致颗粒细胞的过多丢失，使颗粒黄体细胞数下降，对黄体的生成的干扰；协同hCG或孕酮（P）在取卵后加速子宫内膜长养，尽可能与种植胚胎发育同步，以提高胚胎种植率。如重点在期望促进宫内膜表面胞饮突的生长与发育、整合素的表达，增强胚胞与宫内膜表面的粘附，可选苎麻根、补骨脂、续断等；欲确保胚胎正常发育和调节着床启动，可选菟丝子、桑椹子、复盆子、鹿角霜等。可用麦冬、山茱萸、炙龟板等组成的5号方，从取卵之日起，连服5d。忌食生冷酸涩之品。

4.6中医辅治第六步  移植后期，即胚胎移植后1~12天。中医辅治的目的旨在通过健脾益肾，助胎长养，重点在促进胚胎的发育、支持黄体，最大限度的减少超排卵本身导致的黄体功能异常。协同hCG或P支持黄体，抑制子宫收缩，增强子宫内膜的容受性，改善IVF-ET结局。此期从脾、肾论治，兼顾平泻心火，选用西洋参、苏梗、白术、莲心、寄生等组成的6号方，从胚胎移植后第3d起，连服12d；忌食辛辣动火、大温大燥和有毒之品。

4.7中医辅治第七步  妊娠期，即胚胎种植后11~13d查hCG确诊妊娠后。中医辅治的目的是通过健脾补肾，固系胎元，协同hCG或P减少抑制子宫收缩，安养胎元。此期从脾论治，勿忘固肾、泻心火以防动胎。

4.7.1若见出血伴腰酸痛，系肾虚不能固胎，应补肾安胎。可选菟丝子、苎麻根、金樱子、川断、寄生、枣皮等。

4.7.2若见出血伴腹胀，因“气以载胎”，宜补气安胎，可选西洋参、黄芪、白术、山药等。

4.7.3若出血伴心烦、口苦、口干，因“胞脉者上系于心”、“心主定神，肾主定精”，故心神宁静，心肾相济才能固摄胎元，宜宁心安胎，可选钩藤、枣仁等。

4.7.4一般可用西洋参、白术、菟丝子、苎麻根等组成的7号方，从确认妊娠后服药，至B超看到胎儿心率时酌情停药。安胎谨记勿用大寒、大热、滋腻、淡渗之品，忌食辛辣发散碍胎之物。

5 IVF-ET中医辅治方案临床应用体会和思考

5.1辅治方案是按照IVF-ET常规长方案而构思设计，而各生殖中心施术的常规方案均不相同，患者的个体方案亦可能存在差异。因此应详细询问相关情况，以作中医辅治时重要参考。

5.2患者如使用的是IVF-ET短或超短或其他方案时，应根据相应方案的实施步骏，对应选用?六期七步曲?中的1~7号方，或针对个案在所选基本方的基础上，辨证论治，随证加减。

5.3中医辅治方案实施时，应注意分期中所涉及的3个服药剂数的处理：

5.3.1 IVF-ET施术过程中使用hCG诱导卵母细胞成熟的时间是要根据E₂、LH、P来决定，因此应相应增减3~7号方服药日期和服药剂数。

5.3.2中药6号方支持黄体，若IVF-ET失败，月经来潮，则相应减少服药剂数而停药。

5.3.3 中药7号方服药的剂数，亦应据患者个体情况和妊娠的反应来决定。

5.4?六期七步曲?中1~7号方如无特殊不适，原则上应守方，若种植后期发生便秘或腹泻时，应根据患者临床症状稍作调整，或辨证加减。中医辅治过程中，一定要注意密切观察IVF-ET并发症OHSS的发生。特别是：年龄＜35岁、瘦弱、PCOS患者或B超下卵巢皮质内呈项链状表现的病人、用hCG诱导排卵、用hCG支持黄体的敏感人群等。此外尚应注意和警惕IVF-ET妊娠不良结局流产和宫外孕的发生。

5.5本文仅是将我们临床治疗的经验小结并概括归纳，进一步研究时将从IVF-ET施术前、后和失败后3个方面，开展临床前瞻性对照试验。开深入开展IVF-ET所涉关键环节的中医辅治效应与机理的研究，并积极关注胚胎种植时的子宫内膜功能容受性问题，中药对适时启动着床的影响问题，中药对妊娠维持及妊娠免疫耐受等相关机制的进一步探讨。期待有更多科学的数据，证实源于中国的、有几千年发展历史的传统中医药，在IVF-ET这项起源西方的生殖辅助新技术中的应用价值，并科学、规范、有效地开放妇产科领域更大的中西医合作空间。