抗菌药物在孕妇和乳妇中的应用

1 抗菌药物在孕妇中的应用

　　妊娠期，母体除维持自身的需要外，还要供给胎儿生长发育的需要，并为分娩作好准备。因此，全身各器官都要发生一系列解剖和生理变化，细菌感染机会增多。抗菌药物是妊娠期常用药物之一。在选用抗菌药物时需注意药物对母体和胎儿两方面的影响，根据孕妇和胎儿的药理学特点合理应用药物。 哈尔滨医科大学附属第四医院妇产科蔡雁

 

　（1） 孕妇的药物代谢动力学改变

　　根据孕妇生理学特点，药物在体内的吸收、分布、消除和代谢过程均有一定程度的改变，尤以分布、消除过程影响较大。

　　① 吸收过程 妊娠期胃酸分泌减少，肠胃蠕动减慢，肠张力降低，肠胃排出速率减慢，口服药物吸收可能减少、延迟并降低血药峰浓度，但最终所达生物利用度变化不大，因此吸收过程的影响不太重要。

 

　　② 分布过程 孕妇血浆容量增多，比孕前增加40%?50%，血浆蛋白量减少，在使用常用剂量情况下，血药浓度较正常人均低。特别在剖腹产妇女应用庆大霉素时，其血药浓度可较非妊娠妇女应用相同剂量时约低50%。因此，应根据情况适当增加药物剂量。

　　③ 消除过程 妊娠期间血容量和新陈代谢增加，血流量增速，肾血流量及肾小球滤过率比孕前增加30%?50%，肌酐清除增加，使主要经过肾脏排泄的庆大霉素、丁胺卡那霉素等以及大多数青霉素和头孢菌素类消除加快，血药浓度降低，因此，在妊娠期间应用上述药物的剂量宜根据情况略高于一般常用量。但有妊娠毒血症肾病变的患者，也可使药物的消除半衰期延长而使药物在体内聚积应注意。

　　④ 代谢过程 妊娠期间由于生理变化肝负荷增加，应用某些药物易发生肝脏损害，当四环素每日达2g以上时，可发生严重脂肪变以致死亡：无味红霉素应用于妊娠妇女肝损害发生率明显增高．孕妇服用3周以上时出现血清转氨酶升高者可达9.9%，发生亚临床型可逆肝毒性反立者可达10%? 15%。因此，妊娠期应避免应用上述有肝毒性的抗菌药物。

（2） 抗菌药物对胎儿的影响

　　有些毒性较大的抗菌药物可通过胎盘进入胎儿循环，使胎儿成为间接的药物受害者。所以，妊娠期合理选用抗菌药物是关系到胎儿安全和健康的重要问题。现将抗菌药物对胎儿的影响分为以下几类。

 

　　① 绝对禁忌的抗菌药物

　　妊娠期间禁用四环素类抗生素，因四环素类易透过胎盘屏障进入胎儿体内各组织，与钙络合成复合物，沉积于胎儿全身骨骼，并持续存在，使骨骼发育延迟，以及正在形成的乳齿黄染，牙釉质发育不全和乳牙形成异常。在动物试验中．四环素可引起肢体畸形．肝肾损害，死胎增多。故四环素类抗生素对孕妇列为禁用：磺胺类药物禁用于妊娠后期，因妊娠后期使用磺胺类，可使新生儿胆红素从血浆蛋白中置换出来，使游离胆红素浓度升高，出现黄疸和核黄疸。妊娠早期不可应用甲氧苄氨嘧啶和乙胺嘧啶，因可抑制叶酸代谢，并可有致畸可能。在妊娠期，尤其在近分娩时禁用氯霉素，因氯霉素可迅速透入胎盘，短时间内即可达到高峰，在胎儿肝中浓度较高，对造血系统有毒性，可引起再生障碍性贫血、溶血性贫血，更严重的是可引起早产儿、新生儿“灰婴综合征”。妊娠期间禁用灰黄霉，因妊娠期间服用可致畸胎或流产。

　　② 有相对危险的抗菌药物

　　此类主要指对胎儿有一定影响，应避免在妊娠期应用，但临床有绝对的指征时则可充分权衡利弊予以应用。属此类药物者有氨基糖甙类，包括庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素。上述氨基甙类抗生素可通过胎盘屏障，在羊水中的浓度平均约为母体血浓度的30%?60%，且半衰期在胎儿体内明显长于母体。据有关资料报道，庆大霉素的胎血浓度与母血浓度相等，而羊水浓度可略高于母体。由于胎儿肾缺乏清除能力，故极易引起中毒，特别是母体肾功能不全时，更易对胎儿造成肾耳损害，因此在孕妇已有肾功能损害者该类药物列为禁用。此外氨基甙类抗生索还有神经肌肉的阻滞作用，孕妇临产期应用可引起新生儿出生后发生呼吸窘迫症的可能。甲硝唑和 5?氟脲嘧啶动物试验有致突变、致癌、致畸作用，虽在人体目前尚未证实，但还是避免使用为好。喹诺酮类药物如氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星等作用于DNA旋转酶，同时某些品种可致动物软骨损害，妊娠期间均应尽量避免应用。呋喃咀啶、呋喃唑酮在妊娠后期(7～9个月)应用，可使红细胞中缺乏葡萄糖6－磷酸脱氢酶和谷胱苷肽还原酶的新生儿发生溶血性贫血。异烟肼易通过胎盘屏障，干扰维生素B6代谢，引起中枢神经系统损害，故应避免应用，如有指征应用异烟肼时需加用维生素B6。利福平有细胞毒性，在妊娠3个月内应用可致畸眙．应尽量少用；多黏菌素类可透过胎盘屏障，对生物膜有破坏作用，并具有神经毒性和肾毒性应尽量避免应用。妊娠期口服无味红霉素约10%的孕妇可引起血清转氨酶升高和胆汁淤积性肝炎而对胎儿造成损害．故妊娠期应避免应用。

　　③ 妊娠期可以使用的抗菌药物：青霉素类、头孢菌素类，大环内酯类（不包括无味红霉素)和林可霉素类及磷霉素等不易透过胎盘，亦无明显毒性和致畸作用，妊娠期必须使用时可以应用。

 

2 抗菌药物在乳妇中的应用

　　大多数抗菌药物可通过主动或被动机制分泌至乳汁中，使乳儿无意中成为间接的用药者或受害者。因此，乳妇用药时必须注意可能进入乳汁中的药物对乳儿的影响。进入乳汁中的药物浓度，不仅与用药的剂量有关，而且与药物的蛋白结合率(蛋白结合率低的药物易进入乳汁)、分子量(分子量 <200的药物易进入乳汁，分子量>500的不易进入乳汁)、 pH值(碱性药物易进入乳汁)、脂溶性和电离度(非离子型的脂溶性高的药物易进入乳汁)以及乳妇的肾功能(肾功能损害时,可致血浆中和乳汁中药物浓度升高)有关。故有些药物在乳汁中的浓度与血浆浓度基本相等，乳汁浓度与血清浓度比值近1．0。有些药物在乳汁中的浓度可显著大于血浆浓度，如红霉素等：乳汁中的药物能否对乳儿产生不良反应主要与下列因素有关：

　　①抗菌药物在乳汁中的浓度

　　抗菌药物乳汁浓度大于母体血清药物浓度50%者有阿米卡星、氨苄西林、羧苄西林、克林霉素、红霉素、氯霉素、庆大霉素、卡那霉素、雷米封、甲氧西林、链霉素、磺胺、四环素、妥布霉素、甲氧苄胺嘧啶。抗菌药物乳汁浓度小于母体血清药物浓度25%者，一般不产生具有临床意义者有阿洛西林、氨曲南、头孢唑啉、头孢甲肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢三嗪、头孢呋新、美洛西林、萘啶酸、呋喃妥因、甲硝唑、苯唑青霉素、青霉素G等；

　　②婴儿饮乳量：饮乳量大吸收药物相应较多；

　　③婴儿的清除能力：新生儿机体发育不全，对抗菌药物代谢和排泄功能差，易产生不良反应；

　　④药理作用：不同的抗菌药物有各自的药理作用，易自血转运到乳汁中去的药物，同时又易经乳儿肠道吸收的药物，易产生不良反应。

　　临床常用的经乳汁排泄且能对乳儿产生损害的抗菌药物有四环素，乳儿摄入量可造成乳齿损害。乳汁中的磺胺药含量可相当于婴儿24h内服药量的1／3，此药量可导致核黄疸产生。如婴儿体内缺乏葡萄糖?6?磷酸脱氢酶时，对乳汁中的磺胺类药、氯霉素、呋喃类等异常敏感，可引起溶血性贫血。甲硝唑、喹诺酮类乳汁含量有骨发育不全可能。红霉素静脉滴注时乳药浓度较母血浓度高4～5倍。链霉素、卡那霉素特别在乳妇肾功能损害时，乳药浓度可增加25倍，可引起乳儿肾损害，为确保婴儿健康，乳妇应避免应用上述抗菌药物，如病情需要必须使用时，应停止哺乳。青霉素类、头孢菌素类报导妇应用对婴儿比较安全，故可以应用，但应注意过敏反应。