牙周病与流产及早产的关系

流产及早产原因很多，较为明确的有生殖道感染、妊娠合并症与并发症，以及孕妇的社会经济因素等。但仍有25%的流产及早产原因不明，这让人们考虑除了这些经典的危险因素外，可能还有其他因素的存在。前列腺素是分娩发动的最重要因素，特别是前列腺素F_2a和前列腺素E₂能使官颈软化和刺激子宫收缩导致流产及早产的发生。越来越多的证据表明，亚临床的生殖泌尿道感染或其他器官系统的感染可引起白细胞介素(IL)1B等细胞因子的增加，相应的细胞因子又可刺激羊膜和蜕膜组织前列腺素合成增加，从而诱发宫缩，引起流产及早产，对妊娠结果产生不良影响。其中有关牙周病与流产及早产的研究近期报道较多，现综述如下。

　　一、流行病学资料哈尔滨医科大学附属第四医院妇产科蔡雁

　　已有较多流行病学资料支持牙周病与流产及早产之间有密切关系。Offenbacher等的研究显示，与牙周健康的孕妇相比，有重症牙周病的孕妇发生早产的相对危险性增加至7.5～7.9倍；流产及早产产妇较足月产妇有更多的牙周附着丧失(CAL)，认为口腔厌氧菌感染性牙周病是一个尚未被认识的引起流产及早产的危险因素。Black等基于临床和显微镜检查后发现，5.5%的妇女同时患有牙周病和细菌性阴道病。若将细菌性阴道病作为变量，用多因素logistic回归分析并不能改变牙周病与流产、早产之间的联系。表明牙周病与流产及早产的关系并非以往传统观点所认为的主要是由于存在细菌性阴道病或绒毛膜羊膜炎，而认为，牙周病是一种独立于生殖道感染之外的、与流产及早产有关的炎症性口腔病。Jeffcoat等对1313例孕妇的前瞻性研究结果表明，孕妇牙周病是导致流产及早产的一个独立的危险因素。在校正了年龄、种族、吸烟、孕产状况等因素后发现，随着牙周病的加重，发生流产及早产的危险性增加。轻、中度牙周病的危险度比值(odds ratio，OR)为2.83；重度广泛性牙周病的OR值为4.18；重度或广泛性牙周病的孕妇发生<37孕周的早产OR值为7.07。Offenbacher等经过5年的前瞻性研究证实，孕妇患牙周病时，其牙周病变的进展程度与流产及早产的发生明显相关，发生<28孕周的流、早产比例，在牙周健康的孕妇为1.1%，在轻度牙周病孕妇为3.5%，而在中、重度牙周病孕妇为11.1%。同时也发现，在牙周健康的孕妇中，没有发生胎儿出生体重<1000g者，而在轻度牙周病孕妇中胎儿出生体重<1000g的发生率为6.1%，在中、重度牙周病孕妇中为11.4%。Sembene等分析了113例孕妇牙周需要治疗指数与流产及早产的关系，发现40%的分娩正常出生体重儿的产妇牙周需要治疗指数<1。由牙周病学、产科学和流行病学的专家组成的研究小组对250000个婴儿的调查发现，18%的流产及早产发生，与孕妇的牙周病有关。此后的一些研究也证实，患牙周病的孕妇较牙周健康者发生流产及早产的危险性更高。Damare对18例孕中期妇女的研究表明，牙周袋中前列腺素E₂和IL-1B水平升高与羊水中前列腺素E₂、IL-1B水平的升高呈正相关。但也有相反的报道，Davenport等的病例对照研究发现，流产及早产的发生与牙周病无关。造成这种差异的原因可能与调查人群的差异、采用指标的不同有关。

　　二、牙周病与流产及早产

　　牙周病是发生在牙齿周围支持组织的慢性破坏性疾病，多数由长期存在的慢性牙龈炎向深部牙周组织扩展而引起。是一种以炎症细胞浸润、组织液渗出和组织破坏为特征的炎症性疾病。在我国，牙周病是口腔两大类主要疾病之一，也是育龄期妇女常见的口腔疾患。牙周病具有炎症的一些特性：(1)龈下菌斑生物膜作为革兰阴性(G^-)杆菌的贮存库。慢性牙周病含有与细菌性阴道病相似的G^-杆菌和厌氧菌，且两种疾病的微生物学研究显示，都属于大量生长的厌氧菌。(2)牙周组织作为炎症介质的贮存库。细菌及其产物可促使牙周组织中局部免疫炎症介质，如前列腺素E₂、肿瘤坏死因子?(TNF一?)等表达和释放，通过一过性的菌血症转移扩散。(3)牙周病时牙周袋上皮的完整性遭到破坏，细菌本身及细菌产物可直接侵入体内；同样细菌毒素也由此进入循环系统而扩散。(4)一些牙周致病菌，如牙龈卟啉单胞菌和伴放线杆菌，可产生脂多糖等毒性因子直接侵入完整的牙周组织，也可以由口腔微生物诱发的免疫损伤而引起组织感染。

　　三、牙周病诱发流产及早产的途径及机制

　　有研究显示，在仓鼠皮下注射牙龈卟啉单胞菌，可使胎鼠体重比对照组减少24%，并使羊水中前列腺素E₂和TNF??水平升高；宫颈定植类杆菌使发生流产及早产的机会升高60%。提示，孕妇口腔感染可能表现出与细菌性阴道病相似的方式诱发母一胎系统的感染。Dixon等报道了1例在妊娠24周时由核梭杆菌和嗜二氧化碳噬纤维菌引起的绒毛膜羊膜炎患者，核梭杆菌通常存在于口腔、上呼吸道和泌尿生殖道中，而嗜二氧化碳噬纤维菌则是口腔中特殊的与牙周炎相关的细菌。由此认为，至少在某些上生殖道感染引发的早产中，其感染源不仅有阴道，而且有母体或其性伴侣的口腔。这一观点也得到了Jeffcoat等的赞同。感染的最大可能是由于刷牙而引起轻度的菌血症，给致病菌在生殖道定植创造了条件。Mitchell-Lewis等对社区人群的非随机研究发现，早产产妇的福塞类杆菌和直肠弯曲菌的水平以及其他牙周致病菌的数量明显高于正常产妇，说明各种病菌造成的牙周病与流产及早产的发生有相关性。Dasanayake等报道，前列腺素特异性血清IgG水平在早产组较高。然而Madianos等认为，足月产与早产相比，龈下菌斑的细菌量无显著差异，但早产产妇中一些牙周病原体的抗体水平却显著低于足月产妇。

　　Madianos等对400例孕妇的牙周病与胎儿的关系进行了研究，通过检测孕妇牙菌斑及血清IgG抗体和胎儿脐带血IgM抗体发现，在早产胎儿的脐带血中针对一种或多种牙周致病菌的IgM阳性率为19.9%，为正常胎儿的2.9倍。对直肠弯曲菌的IgM阳性率的差异尤为显著，认为直肠弯曲菌是引发早产的一种主要牙周致病菌。同时还发现，孕妇缺乏针对一些牙周致病菌的IgG抗体，与流产及早产发生率升高有关。原因为母体不能产生足够的保护性抗体来抵御这些细菌，以致胎儿被细菌侵袭，最终导致感染性流产及早产的发生。而Dasanayake等则发现，孕妇牙龈卟啉单胞菌IgG抗体水平与胎儿体重呈反比，早产产妇的牙龈卟啉单胞菌抗体滴度明显高于正常产妇，认为孕妇血清中的主要牙周致病菌的抗体水平可作为早产的预测指标。Offenbacher等发现，早产产妇龈沟液中前列腺素E₂水平明显高于正常产妇，且与新生儿体重呈反比。由此可以认为，牙周病致早产的机制为慢性牙周病中厌氧菌及其他致病菌大量生长，或存在着直接在生殖道定植的致病菌，或间接地通过释放内毒素以及刺激前列腺素和细胞因子的产生而诱发流产及早产。

　　四、牙周病的干预与早产的预防

　　Mitchell-Lewis等对社区人群的非随机研究发现，接受牙周维护的74例孕妇早产率为13.5%，而未接受牙周维护的90例孕妇早产率为19.9%。Lopez等的研究更直接地验证了这种关系。他们将390例牙周病孕妇随机分成两组，一组在妊娠第22周之前接受治疗，另一组延迟至产后进行，结果发现，产前接受牙周治疗组的早产发生率为1.8%，远远低于未治疗组的10.2%。此后，他们继续研究并扩大病例样本数，其结果也与此相似。因此，孕期发生的牙周病要待产后才治疗的观点要摒弃，为减少流产及早产的发生，需要重视牙周病的治疗。

　　目前的研究结果在一定程度上表明，孕妇牙周病可能是一个尚未被认识的引起早产的危险因素。但对其具体的机制和途径、预测指标及干预治疗的效果等仍需更深入的研究和更大样本的流行病学调查加以证实。