风疹病毒感染对妊娠结局的影响

文章编号:1005 －2216(2011)08 －0567 －03
作者单位: 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海
200001
电子信箱: linjhuarj@126. com
风疹病毒感染对妊娠结局的影响
林建华，蒋 萌
摘要:风疹是一种自限性疾病。很多发达国家将风疹列在计划免疫方案中，疫苗覆盖率较高。我
国只有部分人接种，一些地区仍有流行。近年来风疹发病年龄上升。感染风疹病毒临床症状较轻哈尔滨医科大学附属第四医院妇产科蔡雁
微，但孕妇感染可导致先天性风疹综合征或流产、死胎等。一旦明确感染，需根据孕妇个人免疫状
态和感染时间决定是否继续妊娠，加强妊娠期检查。妊娠期感染一般采取对症治疗，为了降低先
天性风疹综合征的发病率，孕前筛查和接种疫苗更为重要。
关键词:妊娠; 风疹; 致畸; 免疫策略
中图分类号:R714． 25 文献标志码:C
Abstract: Rubella infection is self-limited． Many de-veloped countries have specific vaccination programswith high vaccination coverage． However，it’s stillepidemic in some regions of China and just a smallportion of people receive vaccine． In recent years，the mean age at onset has been ascending． Rubellainfection is clinically mild。But infection in pregnantwomen can cause congenital rubella syndrome( CRS) ，miscarriage and stillbirth． It’s based on in-dividual immune status and infection time whether tocontinue pregnancy if diagnosed，and appropriatecounselling should be provided． The treatment of ru-bella infection is supportive． The prognosis and vac-
cination are generally excellent for pregnant womenwith rubella infection to decline the cases of CRS．

Keywords: pregnacy; rubella; teratogenicity; immuni-
zation strategy
风疹也称德国麻疹，风疹病毒是一种单链 RNA 病毒，人类是其惟一宿主，1814 年在德国被首次发现，主要通过空气传播，一般 6 ～ 10 年发生一次小流行疫情，10 ～ 30 年发生一次大流行。感染多见于儿童，每年春季尤其是 3 －5月为好发期。其临床特点是: 经过大约 13 ～20d 的潜伏期，患者可完全无症状或出现低热、轻微皮疹、淋巴结肿大，严重者可有呼吸道症状、关节疼痛，甚至合并脑炎。对于大多数人而言是一种症状轻微且自限性疾病，然而，孕妇感染可引起不良妊娠结局，包括自然流产、死胎和先天性缺陷如白内障、心脏病、听力障碍等。风疹病毒的致畸作用是 1941年澳大利亚眼科医生 Gregg 发现的，他很快意识到其致畸范围除了眼部以外还有听力系统和心脏等，并于 1962 年成功分离出风疹病毒，这一发现为 1964 －1965 年疫情爆发明确了病因，进而使人类对先天性风疹综合征( congenital ru-bella syndrome，CRS) 和先天性风疹感染有了一定认识［1］。
1 风疹病毒感染对胎儿的影响
1. 1 胎儿及新生儿感染途径及病理机制 ( 1) 透过胎盘造成宫内感染。( 2) 通过生殖道上行感染。( 3) 母乳喂养。胎盘垂直传播是妊娠期风疹病毒最主要的传播方式，病毒侵袭母体，通过胎盘血流诱发胎儿组织细胞变性坏死、染色体损伤等，导致胎儿各组织器官分裂分化及发育障碍，造成不良妊娠结局。
1. 2 CRS CRS 是指母体感染风疹病毒引起新生儿先天性畸形的统称，估计每年全世界有 11 万例 CRS 患儿出生。新生儿先天性缺陷类型与母体感染时间有密切联系，国内对此进行过统计( 见表 1)［2］。风疹病毒感染发生在妊娠期第 1、2、3 或 4 个月时，对应的 CRS 发病率分别是 85%、20% ～ 30% 和 5%［3］。其中 90% 表现为听力障碍，其次最常见的为先天性心脏病和青光眼、白内障，少部分患者可能出现死胎或流产，还有一部分直至少儿时期才被明确诊断［4］。如果母体孕 20 周后感染风疹病毒，即使对胎儿有不良影响，但 CRS 的发生率几乎为 0，造成的最大威胁是胎儿生长受限( FGR)［5］。
表 1 新生儿先天性缺陷在妊娠期风疹
病毒不同感染时间的发生率( %)1 个月 2 个月 3 个月 4 个月 5 个月
心脏异常 29. 3 53. 5 14. 7 1. 7 0. 8白内障、青光眼 49. 2 50. 8 0 0 0听力障碍24. 8 37. 6 27. 2 10. 4 0神经系统发育障碍 26. 6 49. 2 15. 6 8. 6 0紫癜 21. 2 65. 2 10. 6 3. 0 0

根据世界卫生组织定义，CRS 临床确诊病例需满足下述 A 组标准中任意 2 项症状、体征或 A、B 组标准中各满足1 项。A 组标准包括: 先天性白内障和( 或) 先天性青光眼，先天性心脏病，听力障碍，色素性视网膜病变; B 组标准包括: 血小板减少性紫癜，肝脾肿大，头颅畸形，智力低下，脑膜脑炎，骨质疏松和出生后 24h 内黄疸。实验室确诊项目包括: ( 1) 从鼻腔分泌物、尿液或脑脊液分离出病毒。( 2)IgM 抗体阳性。( 3) 血清风疹血凝抑制( HI) 抗体持续存在并高于免疫水平。目前 HI 抗体检测已经不常使用，主要以IgM 抗体作为诊断依据。
还有学者提出视力和听力筛查因成本较低，且有大量数据证实其有效性，可将两者作为筛查新生儿 CRS 的手段［4，6］。
2 产前诊断
母体孕前进行风疹病毒筛查对降低 CRS 发病率起着重要作用，其检测依赖于特异性 IgG 和 IgM 抗体亲和力测试。根据 1992 年美国临床实验室标准化委员会( NCCLS)的实验室诊断标准，IgG 滴度可分为 3 类: ( 1) 阴性: ＜ 5U/mL。( 2) 临界值: 5 ～ 10U / mL。( 3) 阳性: ＞ 10U / mL。IgG抗体的存在提示自然感染或人工获得性免疫。IgG 抗体滴度在出现皮疹后迅速上升，至 10 ～20d 达到最高水平，数年后体内仍可检测得到。相比之下，IgM 抗体出现在感染的急性期，一般在 8 ～12 周后消失，某些情况下 1 年以后仍可检测到，主要取决于不同的检验方法。因此，IgM 抗体检测更有助于诊断短时间内是否存在风疹感染。同时也要注意存在假阳性、类风湿因子( RF) 引起的交叉反应或接种疫苗后等可能性。一般在接种后 7 ～10d，体内风疹 IgM 达到峰值，6 周后消失，但也有报道显示 IgM 可以在几个月内都维持较高水平［7］。还可能出现由于感染不同基因型的风疹病毒，患者不表现任何临床症状，情况较为罕见。

如果在早孕期或中孕期较早阶段有明确的原发感染，而母体血清学结果无法确诊，需要行产前诊断确定胎儿畸形风险。由于胎儿的免疫系统在孕 20 周以后才发育完善，胎儿脐血无法及时检测出风疹病毒抗体，所以反转录 PCR( RT-PCR) 技术是目前最有价值的诊断方法，用于检验羊水、绒毛、胎儿的血液中的病毒 RNA，敏感度和特异度分别
为 83% ～95%、100%［8］。
3 免疫策略
风疹是一种自限性疾病，孕前感染者通常无需特殊治疗，必要时可使用利巴韦林抗病毒，但利巴韦林属于美国食品与药物管理局( FDA) 分级 X 类药物，妊娠妇女禁用，即便孕前用药，也建议妇女服用后 6 个月内避孕。也有人提出使用大剂量免疫球蛋白( 20mL) 治疗，但并无孕妇使用后可以有效预防胎儿 CRS 发生的相关报道［9］。妊娠期感染风疹病毒尚无良好对策，主要以孕前免疫预防为主。自 1980 开始疫苗接种方案以来，使用减毒活疫苗进行主动免疫大大降低了风疹和 CRS 发病率。发达国家由于疫苗覆盖率高，近 98% 的孕妇风疹病毒 IgG 阳性，妊娠期感染率低于 3%。然而人工主动免疫效果不稳定，存在再次感染风险。相比之下，自然感染产生的风疹抗体通常能提供更加持久有效的免疫保护，研究发现在自然免疫的妇女中较少发生病毒垂直传播。
    控制风疹流行的两个主要的策略为: ( 1) 选择性地对青少年和成年女性接种疫苗。( 2) 按常规为所有幼儿接种疫苗。前者可以预防 CRS，但不能控制风疹流行。后者虽然可以控制并最终消除潜在风疹感染风险和 CRS，但如果疫苗覆盖率不足，会导致发病年龄和 CRS 的发生率上
升［8］。1986 年麻疹、腮腺炎和风疹三联疫苗( MMR) 正式出台，主要针对儿童，并未把成年人或育龄妇女列入范围。

自 1999 年起，世界很多地区实施 MMR，为 18 个月以下幼儿及学龄儿童接种，使 86% 儿童在至少 10 岁以前可以获得免疫。我国近年也将 MMR 列入计划免疫方案当中，麻风联合或麻疹单价疫苗初次接种为 8 个月龄，在 18 ～24 个月龄复种 MMR，与国外接种方案略有区别。但在育龄妇女甚至是 20 岁以下者，此联合疫苗已无有效保护作用。
仅针对儿童时期的免疫策略，疫苗覆盖率要达到80% ～ 85% 以上，才可以达到群体免疫水准。若同时对育龄期妇女进行计划免疫，可以使 CRS 发生率降低75%［3，8］。依据我国国情，预计至 2050 年，若疫苗覆盖率 ＜ 50%，CRS患病率可能在此基础上翻3 倍［8］。计划免疫方案需根据动态监测人群发病情况及时更新。由于风疹疫苗为减毒活疫苗，为了防止医源性妊娠不良结局，几乎在所有执行计划免疫的国家，孕妇都被排除在接种对象范围之外。但据全球数据库的统计，截止到 2001年前尚未发现妊娠期注射疫苗对胎儿的发育有影响，受孕前1 ～2 周至受孕后4 ～6 周理论风险值最大也仅为1. 3%，远远低于妊娠期前 20 周因暴露感染引起的畸形发病率。在巴西一项随访研究中，292 例孕妇接受疫苗后，无一例新生儿 CRS 发生。受孕前 2 周至孕 6 周接种疫苗的妇女除了流产率较高以外，不同母体免疫状态对胎儿先天性缺陷影响差异无统计学意义，婴儿风疹 IgM 几乎全为阴性。妊娠期接种发生新生儿 CRS 的比例为 4% ～5. 4%，与孕前接种的结局差异无统计学意义［7］。即便如此，大多学者还是不主张孕妇接种疫苗，但建议抗体阴性的妇女应在产后及时接种。
4 总结及展望
风疹病毒对于一般人群危害较小，但孕妇感染可引发胎儿 CRS 发生，导致神经性耳聋、白内障、先天性心脏病等。孕前筛查是降低 CRS 发病率的有效手段，检测一旦发现风疹抗体阴性，应及时接种疫苗。只有全部人口疫苗覆盖率达到 80% ～85%以上，才可达到群体免疫水准。若早孕期有明确感染史，可行产前诊断排除宫内感染，最有价值的方法是 RT-PCR。是否终止妊娠应根据感染时间及母体免疫状态决定。对于已注射疫苗或自然感染后产生主动免疫的孕妇，孕周≥12 周者即使暴露感染，也可以继续妊娠，孕周 ＜12 周者应检测体内 IgG，滴度很高说明极有可能再次感染病毒，胎儿畸形发生率为 8%，应进一步加强胎儿畸形筛查［5］。若从未接受过疫苗，早孕期明确诊断为风疹病毒急性感染者，应考虑终止妊娠。同时值得强调的是，妊娠期注射疫苗并不是终止妊娠的指征，因为相关文献较少。

如何有效地预防 CRS 的发生，除了普及风疹病毒相关知识外，还需要动态监测疫情变化，及时更改免疫策略。
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